Untersuchungen zur Wirksamkeit eines Surfactant Protein B/Urokinase Fusionsproteins (SPUC) in transgenen Mäusen am Bleomycinmodell der Lungenfibrose

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2018

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-14689

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Die interstitiellen Lungenerkrankungen spielen in der Pneumologie eine wichtige Rolle. Als wichtiger und häufiger Vertreter dieser Erkankungsgruppe ist die idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) zu sehen. Die Ursachen und der Pathomechanismus der IPF sind noch nicht vollständig geklärt und Gegenstand intensiver Forschung. Aktuell geht man von einer chronischen Schädigung der alveolären Typ II Zellen mit einer fehlgesteuerten Wundheilungsreaktion aus. Hierbei kommt er zu einer Anreicherung von Fibroblasten mit gesteigerter Sekretion und Deposition von Extrazellulärmatrix. In Folge kommt es zu einer Verminderung der Lungencompliance, einer Verbreiterung der Septen und einer Verminderung des Gasaustausches durch die längere Diffusionsstrecke.In zahlreichen Studien konnte gezeigt werden, dass eine Störung der alveolären Hämostase bei der IPF auftreten mit einer Verschiebung zu Gunsten prokoagulatorischer und antifibrinolytischer Faktoren. Um eine Korrektur der gestörten Hämostasebalance mit Verschiebung zu Gunsten fibrinolytischer Faktoren zu erreichen, wurde das SPUC-Fusionsprotein entwickelt, welches aus einem Surfactant-Protein-B-Anteil und einem Urokinase-Anteil besteht. Von unserer Arbeitsgruppe wurden auch transgene Mäuse generiert, die dieses Protein tetrazyklinabhängig in alveolar Typ II Zellen synthetisieren. Im Rahmen dieser Dissertation wurde der Einfluss einer SPUC Expression auf die Entstehung und Progression einer Fibrose im Mausmodell der bleomycininduzierten Lungenfibrose untersucht. Hierbei ging es v.a. um die Frage, ob es Unterschiede im Verlauf der Fibrose oder in Bezug auf das Überleben der Tiere gibt, wenn die Transgenaktivierung zu unterschiedlichen Zeitpunkten erfolgt um somit eine Aussage über einen möglichen optimalen Therapiezeitpunkt treffen zu können.Wir konnten zeigen, dass die frühe Transgenaktivierung ab Tag 0 zu einer verbesserten Überlebensrate, einer Verbesserung der Lungenfunktion und einer Reduktion biochemischer und histologischer Fibrosezeichen führte.Bei späterer Transgenaktivierung nach intratrachealer Bleomycinapplikation waren die therapeutischen Effekte jedoch deutlich geringer (ab Tag 4) oder aber so gut wie gar nicht mehr (ab Tag 16) ausgebildet. Nach den Ergebnissen unserer Studie ist also der größte Nutzen einer SPUC Überexpression in der Zeit der maximalen Apoptoseneigung des Alveolarepithels post Bleomycin zu beobachten und dies ist konsistent mit den anti-apoptotischen Funktionen von SPUC.

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