Regulationsmechanismen des alpha-adrenerg induzierten hypertrophen Wachstums ventrikulärer Herzmuskelzellen
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Zusammenfassung
Während der Ausbildung einer myokardialen Hypertrophie aufgrund hämodynamischer Fehlbelastungen sind G-Protein gekoppelte Rezeptoren entscheidend an der Steigerung der Proteinsynthese beteiligt. Zwei Mitglieder dieser Rezeptorfamilie, die unter pathophysiologisch veränderten hämodynamischen Bedingungen zum hypertrophen Wachstum des Myokards beitragen, sind der a1A-adrenerge Rezeptor und der Angiotensin II Typ1 (AT1) Rezeptor. Es bestehen jedoch erhebliche Unterschiede zwischen diesen beiden Systemen bezüglich ihrer second messenger. Für die aktuellen Fragestellungen waren besonders die Unterschiede in der Präferenz einzelner PKC-Isoformen und der ERK-Abhängigkeit hinsichtlich der Proteinsynthese von Interesse. So konnte in der aktuellen Studie gezeigt werden, dass eine alpha-adrenerg induzierte Hypertrophie über die Ca2+-unabhängigen PKC-Isoformen delta und epsilon vermittelt wird. Diese Ergebnisse basieren auf einer pharmakologischen Hemmung verschiedener PKC-Isoformen. Verifiziert wurden diese Resultate durch selektive Down-Regulation einzelner PKC-Isoformen mit Hilfe von Antisense-Oligonukleotiden. Weiterhin konnte ein neuer Regulationsmechanismus der alpha-adrenerg induzierten Proteinsynthese auf Ebene der ERK identifiziert werden. Die Überführung der ERK in ihre aktive Form erfolgt durch zweifache Phosphorylierung. Auf Immunoblots lässt sich so eine basal gelegene Bande (nicht-aktivierte ERK) von einer darüberliegenden (aktivierte ERK) getrennt darstellen. alpha-Agonisten führen zu einer schnellen, jedoch nur transienten Aktivierung der ERK. Unter gleichzeitiger Hemmung Ca2+-abhängiger PKC-Isoformen erfolgt die Aktivierung der ERK ebenfalls schnell, in der Spätphase bleibt jedoch der Anteil aktivierter ERK weiterhin mit hoher Intensität signifikant gegenüber der alleinigen Stimulation mit Phenylephrin erhöht. Unter diesen Bedingungen erfolgt die Steigerung der alpha-adrenerg induzierten Proteinsynthese ERK-abhängig. Die aktuelle Studie zeigt neue Möglichkeiten, die Entwicklung einer belastungsinduzierten Hypertrophie durch selektive Intervention effektiver zu beeinflussen als dies durch Hemmung der gesamten PKC-Aktivität erreicht wird. Solche Strategien könnten zukünftig in neuen Behandlungskonzepten der myokardialen Hypertrophie berücksichtigt werden.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler 2006