Charakterisierung eines Hypertrophierepressors in ventrikulären Herzmuskelzellen
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Zusammenfassung
Neben den vielfältigen extrazellulären Funktionen der Matrix Metalloproteasenwird seit Neuerem auch immer mehr über deren intrazellulären Funktionenberichtet. Auch in Herzmuskelzellen wurden MMPs mit intrazellulärer Aktivitätidentifiziert. Allerdings ist über die Wirkung von MMPs auf kardiale Hypertrophiebisher nichts bekannt.In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass MMPs als Hypertrophierepressoren inKardiomyozyten wirken. Des Weiteren wurde dargelegt, dass sie eine in denKardiomyozyten induzierte Apoptose verhindern.Zur Analyse der Funktionen von MMPs wurden ventrikuläre Kardiomyozytender Ratte mit Inhibitoren der Matrix Metalloproteasen inkubiert. Es wurden zweipharmakologische Inhibitoren, TAPI-0 und MMP Inhibitor III, und einphysiologischer Inhibitor, TIMP-2, eingesetzt.All diese MMP-Inhibitoren erhöhen signifikant das hypertrophe Wachstum derHerzmuskelzellen. Dies zeigt, dass MMPs unter basalen Bedingungen alsRepressoren der Hypertrophie in Herzmuskelzellen wirken. Unter MMPInhibitionwird die hemmende Wirkung der MMPs aufgehoben und somit auchderen schützende anti-hypertrophe Funktion als Hypertrophierepressor.Zur näheren Charakterisierung des Signalweges, der unter MMP-Inhibtionangeschaltet wird, wurden verschiedene Inhibitoren der Translation undTranskription und auch verschiedene Kinasen eingesetzt. Es wurde gezeigt,dass für das durch MMP-Inhibition ausgelöste Zellwachstum TranksriptionsundTranslationsfaktoren nötig sind. Des Weiteren wurden mehrere Kinasenidentifiziert, die in dem hypertrophen Signalweg involviert sind. So wurde dieBeteiligung der ERK und PI3-Kinase, an dem hypertrophen Signalweg unterMMP-Inhibition nachgewiesen. Des Weiteren wurde eine Reduktion der GSK-3beta-Aktivität, die als Hypertrophierepressor bereits bekannt ist, unter MMPInhibitionidentifiziert. Die GSK-3beta liegt folglich aktiv in unstimulierten Zellen mitZellhypertrophie hemmender Funktion vor. Diese wird durch MMP-Inhibitioninaktiviert und gibt folglich ein positives Wachstumssignal. Neben diesenBefunden zur Hypertrophie konnte gezeigt werden, dass MMPs die durch TGFbetainduzierte Apoptoserate reduzieren.In dieser Arbeit wurde somit gezeigt, dass Matrix Metalloproteasen anMechanismen der Hypertrophie und Apoptose der Kardiomyozyten beteiligt sind.Erstmalig konnten MMPs als Hypertrophierepressoren in Herzmuskelzellencharakterisiert werden. Dadurch eröffnet diese Arbeit neue Erkenntnissebezüglich des intrazellulären Wirkspektrums der Matrix Metalloproteasen inKardiomyozyten.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
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Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler