Therapeutische Effekte von Iloprost und dem PDE 3/4-Inhibitor Tolafentrin im Modell der Monocrotalin-induzierten chronischen pulmonalen Hypertonie der Ratte
Die schwere pulmonale Hypertonie ist eine erheblich die Lebensqualität einschränkende Erkrankung mit einer hohen Mortalität. Wir untersuchten die therapeutischen Effekte von Iloprost, einem langwirksamen Prostazyklinanalogon, und dem dual-selektiven Phosphodiesterase 3/4-Inhibitor Tolafentrin während akuter Gabe sowie bei Dauertherapie in einem Tiermodell der Monocrotalin-induzierten pulmonalen Hypertonie der Ratte. Achtundzwanzig Tage nach Gabe des Alkaloids war der rechtsventrikuläre systemische Blutdruck von ursprünglich 25,8 ± 2,0 auf 62,9 ± 3,4 mmHg erhöht, nach zweiundvierzig Tagen auf 70,5 ± 7,4 mmHg. Parallel dazu zeigte sich ein Abfall des Herzindex, der zentralvenösen Sauerstoffsättigung und der arteriellen Oxygenierung. Es konnte eine ausgeprägte Rechtsherzhypertrophie gezeigt werden anhand der deutlich erhöhten Quotienten des Gewichts von rechtem Ventrikel/ Gewicht des linken Ventrikels plus Septum. Histologisch fand sich eine massive Verdickung der glattmuskulären Schicht der präkapillären Arterien. Analyse mit Western Blot zeigte erhöhte Spiegel der Matrixmetallproteinasen 2 und 9, dementsprechend konnte in isolierten Pulmonalarterien in der Gelatinzymographie eine erhöhte proteolytische Enzymaktivität demonstriert werden. Sowohl intravenöses Iloprost als auch intravenöses Tolafentrin führte in dem Tiermodell zur Vasodilatation. Bei Dauerinfusion von Tag 14 bis Tag 28 führten beide Substanzen zur signifikanten Abschwächung aller Monocrotalin-induzierter hämodynamischer Veränderungen, des pathologischen Gasaustausch sowie der Rechtsherzhypertrophie. Eine vollständige Normalisierung dieser Parameter konnte durch kombinierte Verabreichung beider Substanzen in dem Zeitraum von Tag 14 bis Tag 28 erreicht werden. Gleiches galt für die Expression und Aktivität der MMP-2 und MMP-9. Darüber hinaus konnte durch die Infusion von Iloprost und Tolafentrin als späte therapeutische Intervention von Tag 28 bis Tag 42, wenn sich bereits das Vollbild einer schweren pulmonalen Hypertonie mit Cor pulmonale eingestellt hatte, eine signifikante Rückbildung der pathologischen Veränderungen des Gasaustausches, der Hämodynamik, der Rechtsherzhypertrophie sowie des pulmonalvaskulären Remodelings erreicht werden. Daraus kann geschlussfolgert werden, dass die kombinierte Verabreichung von Iloprost und einem dual-selektivem Phospho-diesterase 3/4-Inhibitor die Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie und Cor pulmonale nach Monocrotalin-Gabe im Rattenmodell verhindern und bereits eingetretene Veränderungen zur Rückbildung bringen kann. Daher könnte dieses kombinierte Therapieregime möglicherweise eine Therapie des pathologischen Remodelings der pulmonalen Hypertonie darstellen.
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