Untersuchung der embryonalen Muskelentwicklung und der Regeneration adulter Skelettmuskeln in der Maus

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2012

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-10219

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Die Entwicklung und Regeneration der Skelettmuskulatur basieren auf ähnlichen Prinzipien, zeigen aber auch diverse Unterschiede. In der vorliegenden Promotionsarbeit wurde der Beitrag unterschiedlicher Zellpopulationen zur Entwicklung der Skelettmuskulatur sowie die Funktion von Proteinen, welche bei der asymmetrischen Zellteilung von Muskelstammzellen involviert sind, untersucht. Die Entstehung von Vorläuferzellen der Skelettmuskulatur ist durch die Expression der myogenen Faktoren Myf5 und MyoD reguliert. Anhand bisheriger Arbeiten ist bekannt, dass die Anwesenheit mindestens einer dieser Faktoren für eine normale Muskelentwicklung notwendig ist. Bis zur Anfertigung dieser Arbeit war unklar, ob kompensatorische Aktivitäten dieser Faktoren innerhalb derselben oder von zwei unabhängigen Zellpopulationen erfolgen. In der vorliegenden Arbeit wurde ein konditionales Zellablationsmodell in der Maus verwendet, das gezielt Myf5-exprimierende Zellen aus dem Gewebeverband der frühen entwickelnden Muskulatur entfernt. Die Analyse Myf5-defizienter Mausembryonen ergab eine verzögerte MyoD Expression in Muskelvorläuferzellen und eine weitgehend normal entwickelte Skelettmuskulatur in späteren Embryonalstadien. Damit konnte hier erstmalig gezeigt werden, dass mindestens zwei autonome Zellpopulationen an der Entstehung von Skelettmuskelvorläuferzellen beteiligt sind. Der Verlust von differenzierten Muskelfasern nach Ablation von Myogenin-exprimierenden Zellen zeigt, dass Myogenin als Differenzierungsmarker in allen myogenen Zellpopulationen essentiell ist und der Verlust nicht kompensiert werden kann. Neben der Bereitstellung von myogenen Vorläuferzellen ist die Kontrolle der Selbsterneuerung dieser Zellen von großer Bedeutung. Ein Kandidat für die Regulation dieser Prozesse ist das zytoplasmatische Protein Numb. Die konditionale genetische Deletion von Numb in Myf5-exprimierenden Muskelzellen in der Maus führte zu einer Reduktion der Muskelstammzellen (Satellitenzellen) in juvenilen Tieren. Der Verlust von Numb in primären Satellitenzellen wie auch in der C2C12 Myoblastenvorläuferzelllinie führte zu einem verminderten Differenzierungsverhalten der Zellen. Gleichzeitig konnte eine erhöhte Proliferationsrate von Numb-defizienten Satellitenzellen nachgewiesen werden. Dies weist darauf hin, dass Numb an der Regulation von myogenen Proliferationsprozessen beteiligt ist und hierbei das Gleichgewicht zwischen dem Erhalt des Stammzellcharakters und der myogenen Differenzierung reguliert.

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