Untersuchungen zur funktionellen Rolle veränderter Expression und Verteilung von Ionenkanälen und Neurotransmitter-Rezeptoren bei fokaler Epilepsie unter Verwendung transgener Tiermodelle
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Zusammenfassung
Die hier dargestellten molekularpathologischen und phänotypischen Untersuchungen an transgenen Mäusen in einem Epilepsiemodel für TLE verdeutlichen die funktionelle Relevanz erworbener Veränderungen der Verteilung und Expression der (a) mGluR1 und mGluR4 Neurotransmitter-Rezeptoren sowie (b) des spannungsabhängigen T-Typ-Ca2+-Kanals Cav3.2 für mehrere pathogenetisch zentrale Aspekte der TLE. Eine elementare Voraussetzung für die Untersuchung der Unterschiede von Anfallsstärke und -frequenz der transgenen Tiere war die im Rahmen dieser Arbeit etablierte permanente EEG- und Video-Analyse von Mäusen.Für die mGluR1-Untereinheit zeigte sich, dass eine hippokampal verstärkte Expression mit einer vermehrten chronischen Anfallsneigung vergesellschaftet ist. Die Expression von mGluR4 hingegen vermittelt sowohl einen antiepileptischen Effekt im akuten Anfallsstadium nach Status epilepticus als auch eine neuroprotektive Wirkung. Diese Prozesse stellen sich als aberrierende, erworbene synaptische Plastizität nach Status epilepticus dar. In Cav3.2-defizienten Mäusen waren fundamentale Effekte im Hinblick auf hippokampale Schädigung sowie chronisches Anfallsgeschehen zu beobachten. Das grundlegend veränderte Entladungsverhalten hippokampaler Nervenzellen mit erhöhter Neigung zu salvenartigen Entladungen basierend auf vermehrter Transkription von Cav3.2 ist mit einer verstärkten Frequenz und Schwere chronisch rekurrenter Anfälle sowie erheblich ausgeprägterem hippokampalem Nervenzellverlust verbunden. Durch die benannte Veränderung ihres Entladungsverhaltens können die entsprechenden CA1-Neurone zu spontanen Schrittmachern epileptischer Netzwerkentladung werden. Solche Veränderungen spiegeln wesentliche funktionelle Konsequenzen einer erworbenen intrinsischen Ionenkanalopathie in der Epileptogenese wider. Die veränderte Regulation und Expression verschiedener Rezeptoren und Kanäle in neuronalen Verschaltungen scheinen eine entscheidende Rolle für die Entwicklung und Ausprägung der chronischen Epilepsie zu spielen. Initiale Fehlregulationen im Rahmen eines SE oder in der frühen Epileptogenese führen im Gehirn zu massiven irreversiblen Prozessen. Kompensatorische Mechanismen können dabei möglicherweise nicht mehr adäquat aktiviert werden, was unter Umständen zu einer Progression epileptogener Prozesse führen kann. In diesem Zusammenhang stellen die metabotropen Glutamatrezeptoren sowie die Cav3.2-Untereinheit wichtige Zielstrukturen für die künftige Entwicklung hochspezifischer Pharmaka dar.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler 2008