Klinische Inselzelltransplantation am Transplantationszentrum Gießen : Analyse der 15-Jahresdaten unter besonderer Berücksichtigung von Einflussfaktoren auf das Transplantatüberleben
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Zusammenfassung
Innerhalb der letzten 15 Jahre hat sich die Transplantation pankreatischerInselzellen am Transplantationszentrum in Gießen als anerkanntesTherapieverfahren für ausgewählte Typ-1-Diabetiker etabliert. InsbesonderePatienten mit schwer einstellbarem Diabetes, häufigen schweren Hypoglykämienund ausgeprägten diabetesassoziierten Sekundärkomplikationen sollen von derTherapie profitieren. Nur durch den biologischen Ersatz des ausgefallenenInselapparates können eine normnahe Glucosehomöostase erreicht undgleichzeitig häufige Hypoglykämien vermieden werden. Nachteilig ist jedoch dieNotwendigkeit einer bislang lebenslangen Immunsuppression desEmpfängerorganismus.Ein wesentliches Ziel der vorliegenden Arbeit war die Analyse vonEinflussfaktoren auf das Ein-Jahres-Transplantatüberleben nach klinischerInseltransplantation.Dabei fanden sich folgende Ergebnisse: Die Ein-Jahres-Funktionsrate der transplantierten pankreatischen Inselzellenlag im Gesamtkollektiv bei 73%, die Rate an Insulinunabhängigkeit innerhalbdes ersten Jahres bei 20%. In den Gruppen SIK und ITA war eine höhereFunktionsrate nachzuweisen als in der IAK-Gruppe. Die höchste Rate anInsulinunabhängigkeit wurde in der ITA-Gruppe beobachtet, am ehestenerklärt sich dies aufgrund der Verwendung steroidfreier immunsuppressiverProtokolle. Trotz einer hohen HLA-Inkompatibilitätsrate betrug die Gesamt-Ein-Jahres-Funktionsrate des Inselgrafts 72,3%. Der Grad der HLA-Kompatibilität hatte imuntersuchten Kollektiv keinen direkten Einfluss auf dasInseltransplantatüberleben. Auch hinsichtlich der transplantierten Niere konnteim Einjahresverlauf kein direkter negativer Einfluss der hohen HLAInkompatibilitätsrateauf das Nierengraft nachgewiesen werden (Nierengraft-Funktionsrate nach 12 Monaten: 100%). Der Grad der HLA-Kompatibilität hatte keinen Einfluss auf eine CMV-Infektionim untersuchten Kollektiv.Zusammenfassung135/165 Es fanden sich keine Korrelationen von persistierenden oderneuaufgetretenen diabetesassoziierten Autoantikörpern zu der Absolut-Anzahlder HLA-Mismatches, jedoch korrelierten Persistenz und Neuauftreten vonGAD-65-Antikörpern positiv mit einem niedrigen DR- Mismatch. Die Transplantatfunktion nach 12 Monaten im untersuchten Kollektiv wurdenicht signifikant durch das (Wieder-) Auftreten von diabetesassoziiertenAutoantikörpern beeinflusst. Unter der Vierfach-Immunsuppression mit Prednison, Cyclosporin A,Mycophenolat Mofetil oder Azathioprin und der Induktion mit T-ZelldepletierendenAntikörpern fand sich eine hohe Inzidenz von neumanifestierten bzw. reaktivierten CMV-Infektionen (53%) im Ein-Jahresverlaufnach allogener intraportaler Inselzelltransplantation. Die CMV-Infektionsratewar in der SIK-Gruppe höher als bei IAK-Patienten. Eine antivirale Prophylaxemit Cytoglobin bzw. Acyclovir bietet demnach keinen suffizienten Schutz voreiner CMV-Replikation. Bei Vorliegen einer Hoch-Risiko-Konstellation von Spender und Empfänger(CMV-IgG-seropositivem Spender und initial CMV-IgG-seronegativemEmpfänger) bestand ein signifikant höheres Risiko für die Aktivierung derCytomegalievirus-Replikation, gemessen an der CMV-DNA, als in den übrigenGruppen.Das Transplantatüberleben wurde nicht durch die Replikation desCytomegalievirus beeinflusst (76,7% Transplantatüberleben in der CMVpositivenGruppe vs. 59,3% in der CMV-negativen Gruppe, Unterschiede nichtsignifikant). Die Verlaufsdaten für C-Peptid, HbA1c und Kreatinin zeigten inden beiden Gruppen keine signifikanten Unterschiede. Allerdings konnte inder Subgruppe mit stattgehabter CMV-(Re-) aktivierung nach 6, 9 und 12Monaten ein tendenziell niedrigeres C-Peptid beobachtet werden als in derVergleichsgruppe. Das Geschlecht von Organspender und Transplantatempfänger hatte imuntersuchten Kollektiv keinen Einfluss auf die Ein-Jahres-Transplantatfunktion. Die SIK-Gruppe zeigte eine bessere Ein-Jahres-Transplantatüberlebensrateals die IAK-Gruppe. Innerhalb der IAK-Gruppe fanden sich signifikantniedrigere CsA-Spiegel als in der SIK-Gruppe, eine signifikante Beeinflussungdes Transplantatüberlebens durch die Höhe des CsA-Spiegels ließ sichjedoch nicht nachweisen. Die Transplantatnierenfunktion bei IAK-Patienten wurde durch die additiveInseltransplantation nicht signifikant alteriert. Für die Frage, ob dieInselzelltransplantation dagegen die Nierenfunktion langfristig eher günstigbeeinflusst, müssen größere Fallzahlen über einen längeren Zeitraumbeobachtet werden.Über Langzeiteffekte der Inselzelltransplantation ist bisher noch wenig bekannt.Ein weiteres wesentliches Ziel der vorliegenden Studie war daher dieUntersuchung von Zusammenhängen zwischen Transplantatüberleben undGlucosehomöostase, Anzahl schwerer Hypoglykämien und Progressiondiabetischer Folgeschäden im Langzeitverlauf.Hierbei fanden sich folgende Ergebnisse: Eine erhaltene Inseltransplantatfunktion führte nachweislich zu einerVerbesserung der Glukosehomöostase bei gleichzeitiger Reduktion desexogenen Insulinbedarfs bis hin zur vollständigen Insulinunabhängigkeit. Die Anzahl schwerer Hypoglykämien wurde selbst durch eine nur partielleTransplantatfunktion signifikant reduziert. Nach erfolgter Inselzelltransplantation wurde im beobachteten Zeitverlaufkeine signifikante Progression hinisichtlich der diabetischen peripherenNeuropathie nachgewiesen. Ebenso wurde keine signifikante Veränderungder kardialen Surrogatparameter beobachtet. Im untersuchten Kollektiv war das Vorhandensein einer Osteoporose einhäufiges Ereignis. Tendenziell wies die IAK-Gruppe eine geringereKnochendichte auf als die SIK-Gruppe. Osteoporotisch-bedingte Wirbelkörper-Frakturen fanden sich lediglich in 2 Fällen. In 20% der Fälle waren nach allogener intraportaler InselzelltransplantationVeränderungen hinsichtlich der Lebermorphologie detektiertbar.Zwar stellt die Inselzelltransplantation im Vergleich zurPankreasorgantransplantation ein vergleichsweise weniger invasives Verfahrendar, allerdings hat die Inseltransplantation bisher noch nicht die gleichenErfolgsraten wie die Pankreastransplantation erreichen können.Zudem ist im Falle der Pankreasorgantransplantation die erhalteneTransplantatfunktion in der Regel gleichzusetzen mit Insulinunabhängigkeit,wahrscheinlich bedingt durch die höhere transplantierte Inselzahl bzw. masse.Demgegenüber stehen eine geringere Komplikationsrate derInselzelltransplantation im Vergleich zur Pankreastransplantation, eine weitauskleinere zu transplantierende Organmasse sowie die Möglichkeit, die Inselzellenvor der Transplantation bezüglich Ihrer Antigenität und Immunogenität zuverändern.Herausforderungen der Transplantation pankreatischer Inselzellen sind unteranderem im Mangel an geeigneten Spenderorganen, in der Notwendigkeitverbesserter immunsuppressiver Protokolle sowie der Verfeinerung derIsolationstechnik zu sehen.Inwieweit Konzepte zur Immuntoleranzinduktion, Xenotransplantation,Stammzelltherapie, Gentherapie und regenerative Therapieansätze Einzug in denklinischen Alltag halten, wird sich innerhalb der nächsten Jahre zeigen müssen.Neben künftigen Anstrengungen für alternative Therapiekonzepte des Diabetesmellitus Typ 1 sollte neben den metabolischen Zielkriterien die Verbesserung derLebensqualität des Patienten als oberstes Ziel der Therapie nicht aus den Augenverloren werden.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler