Kardiale Wirkungen von authentischem PTHrP und dessen N-terminalen Peptidfragmenten

Abstract

Parathormone (PTH) und PTH-related Peptide (PTHrP) vermitteln Wirkungen an das kardiovaskuläre System, die physiologische Rollen dabei sind noch weitestgehend unbekannt. Die Verlängerung des PTHrP im Vergleich zum PTH am COOH-terminalen Ende des Moleküls weist auf die Existenz spezieller PTHrP-Rezeptoren hin. PTHrP vermittelt so über die Aktivierung der Adenylatzyklase oder der Phospholipase C Wirkungen, die sich von denen des PTH unterscheiden. Kardiovaskuläre Effekte von PTHrP auf adulte Kardiomyozyten sind Steigerung von Proteinsynthese, Aktivität der Kreatinkinase, Kontraktilität der Kardiomyozyten und intrazellulärem cAMP-Anstieg. PTHrP verändert die Kontraktionskinetik der Kardiomyozyten und wirkt vasodilatorisch.

In dieser Arbeit sollte der Einfluss von PTHrP auf die Kontraktionskinetik adulter Kardiomyozyten der Ratte untersucht und die für die Wirkungsvermittlung verantwortliche Domäne des PTHrP-Moleküls genauer bestimmt werden, die vermutlich zwischen den Aminosäuren 7 bis 34 lokalisiert ist. Zu diesem Zweck wurde in dieser Arbeit mit N-terminalen PTHrP-Fragmenten gearbeitet. Dabei fand man eine kontraktile Wirkung des PTHrP-Fragments PTHrP(1-16), woraufhin der kontraktile Effekt von PTHrP(1-16) mit dem des PTHrP verglichen wurde.

Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen auf folgendes hin: Ventrikuläre Kardiomyozyten adulter Ratten sind physiologische Zielzellen für das von koronaren Endothelzellen parakrin sezernierte PTHrP. Dieses authentische PTHrP spielt eine Rolle in der Reperfusion vormals ischämischer Myokardbezirke, indem es eine positive kontraktile und eine vasodilatorische Wirkung entfaltet. Das synthetisch hergestellte PTHrP(1-34) entfaltet am Herzen die gleiche Wirkung über den gleichen Wirkmechanismus, besitzt aber aufgrund seiner fehlenden Glykolysierung eine geringere biologische Potenz als authentisches PTHrP. PTHrP(1-16) besitzt nicht die Bindungsdomäne für den kardialen PTH/PTHrP-Rezeptor, bindet jedoch an den ETA-Endothelin-Rezeptor und vermittelt über ihn eine positive kontraktile Wirkung, ohne jedoch die Kontraktionskinetik zu verändern.