Mit der zunehmenden Lebenserwartung des Menschen ist ein vermehrtes Auftreten von neuro-degenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Demenz zu beobachten. Sie ist die häufigste Form der Altersdemenz und zeichnet sich histopathologisch durch das Auftreten von senilen Plaques im Gehirn aus, welche durch die neuronale Ablagerung von beta-Amyloid (Abeta)-Aggregaten charakterisiert sind. Aufgrund der damit verbundenen neurotoxischen Effekte wird die Akkumulation von Abeta-Aggregaten als eine Hauptursache für die Alzheimer typische Symptomatik angesehen, die sich im Wesentlichen durch eine fortschreitende kognitive Dysfunktion der Betroffenen auszeichnet. Neben der genetisch bedingten Alzheimer-Demenz gibt es eine sporadische Form, für die sowohl verschiedene Risiko- als auch präventive Faktoren diskutiert werden. Zahlreiche Faktoren der Nahrung wirken entweder direkt oder als Vorläufer auf die Aktivität nukleärer Hormonrezeptoren ein und beeinflussen dadurch zahlreiche Prozesse, die im Rahmen der Alzheimer-Pathogenese von Relevanz sind. In diesem Zusammenhang wird einerseits Cholesterol als fördernd und Vitamin D3 als verhindernd oder verzögernd für die Alzheimer-Pathogenese beschrieben. In der vorliegenden Arbeit wurde das transgene C. elegans Alzheimer-Modell CL2006 verwendet, das in seinen Muskelzellen humanes Abeta1-42 bildet und bedingt durch die daraus resultierende gehemmte neuromuskuläre Transmission mit fortschreitendem Alter einen charakteristischen Paralyse-Phänotyp ausbildet.In C. elegans wird Cholesterol durch den Steroid-Signalweg zu dafachronischen Säuren verstoffwechselt, die als Liganden für den nukleären Hormonrezeptor DAF-12 fungieren. Die durch RNA-Interferenz (RNAi) erzielte verminderte Expression des daf-36 Gens, das für ein Mitglied des Steroid-Signalweges kodiert, und des nhr-8 Gens, das für einen nukleären Hor- monrezeptor mit regulatorischer Funktion für den Steroid-Signalweg kodiert, führten zu einer reduzierten Paralyse in CL2006. Außerdem konnte infolge der RNAi-vermittelten Hemmung des Steroid-Signalweges sowohl eine gesteigerte nukleäre Lokalisation des stromabwärts positionierten DAF-16 Transkriptionsfaktors als auch eine gesteigerte SOD-3-Expression mithilfe von transgenen Nematodenstämmen, die ein GFP-Reportergen an den entsprechenden Promotor gekoppelt haben, nachgewiesen werden. Demzufolge bewirkte die reduzierte Aktivität des Steroid-Signalweges eine Aktivierung des Stressantwort-Gene-transkribierenden DAF-16. Die mit der Hemmung des Steroid-Signalweges verbundenen protektiven Effekte auf den Alzhei- mer-Phänotyp konnten durch eine Erhöhung der Cholesterol-Applikation allesamt wieder aufgehoben werden. Weiterhin hat sich gezeigt, dass DAF-12 durch die Hemmung von DAF-16 auch den proteasomalen und lysosomalen Abbau von Abeta-Aggregaten reduziert.Das als neuroprotektiv diskutierte Vitamin D3 senkte bereits in einer Konzentration von 1 µM signifikant die Paralyse in CL2006. Es konnte gezeigt werden, dass der protektive Effekt von Cholecalciferol auf einer Kompetition mit Cholesterol um die Aufnahme in die Intestinalzellen und die Interaktion mit den Mitgliedern des Steroid-Signalweges beruht. Letztlich bewirkte dies eine verstärkte nukleäre Lokalisation des Transkriptionsfaktors DAF-16, der sich auch für die Alzheimer-Phänotyp-reduzierenden Effekte des Vitamin D3 als essenziell herausstellte.PPAR-alpha ist ein nukleärer Hormonrezeptor, dem eine protektive Rolle im Hinblick auf die Entstehung der Alzheimer-Erkrankung zugesprochen wird. Sowohl der knock-down von NHR-49 als auch von seinen Bindungspartnern NHR-66 und NHR-80 steigerten die Paralyse in CL2006 signifikant. Mittels Doppel-RNAi von nhr-49 und daf-9 bzw. daf-12 konnte gezeigt werden, dass NHR-49 stromaufwärts des Steroid-Signalweges positioniert ist und die Aktivität des Steroid-Signalweges hemmt. Während allerdings NHR-49 die nukleäre DAF-16-Lokalisation bewirkt, können dies dessen Bindungspartner nicht. Auch die transkriptionelle Steigerung der SOD-3-Expression wurde weder durch NHR-66 noch durch NHR-80 verändert. Vielmehr scheinen die NHR-49-Bindungspartner über eine Steigerung der Fettsäuren-beta-Oxidation, die auch ein typisches reguliertes Ziel von NHR-49 darstellt, den Alzheimer-Phänotyp zu reduzieren.Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass der Steroid-Signalweg durch die Generierung von Liganden für DAF-12 in C. elegans zu einer Hemmung der nukleären DAF-16-Translokation und damit zu einem reduzierten Schutz gegenüber der Abeta-induzierten Paralyse führt. Chol- esterol als Substrat des Steroid-Signalweges wirkt somit hemmend auf die nukleäre DAF-16- Translokation und verstärkt den Alzheimer-Phänotyp in CL2006. Vitamin D3 konkurriert mit den Cholesterol-Metaboliten um die Bindung an die Mitglieder des Steroid-Signalweges.NHR-49 konnte schließlich als ein weiterer nukleärer Hormonrezeptor identifiziert werden, der den Steroid-Signalweg inhibiert und darüber DAF-16-abhängig die Paralyse in CL2006 senkt.
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