Neue Strategien in der Prostatakrebstherapie : Die Generierung eines neuartigen, Androgenrezeptor-spezifischen Corepressors (T-Pep 524)

Abstract

Der Prostatakrebs ist die zweithäufigste Krebstodesursache bei Männern in der westlichen Welt. Hierbei ist das Wachstum des Prostatatumors zunächst Androgen-abhängig. Die Wirkung der Androgene wird durch den Androgenrezeptor (AR) vermittelt. Somit ist der aktivierte AR einer der essentiellen Faktoren für das Wachstum des Prostatakarzinoms und daher ein zentrales Drug Target in der Prostatakrebstherapie. Bisher finden zwei hormonelle medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten Anwendung in der Prostatakrebstherapie. Hierbei handelt es sich zum Einen um die Hemmung der testikulären Androgenproduktion durch die Gabe von LHRH (Luteinizing Hormone-releasing Hormone)-Analoga, zum Anderen finden sog. Antihormone Anwendung. Diese beiden Therapien werden in Kombination eingesetzt. Der Schwachpunkt dieser nicht-invasiven Therapie ist, dass nach ca. 12-24 Monaten fast alle Prostatakarzinome Androgen-unabhängig werden und unbeeinträchtigt durch die bestehende Behandlung weiter wachsen. Obwohl das Wachstum in dieser Phase Hormon-unabhängig ist, ist es dennoch abhängig von der Aktivität des Rezeptors. Das Hormon-unabhängige Wachstum wird durch verschiedene Mechanismen begünstigt. Dazu gehören im Besonderen die Amplifikation des AR-Gens und ein Ungleichgewicht der AR-regulierenden Cofaktoren zu Gunsten der AR-aktivierenden Coaktivatoren (CoA). Der AR ist trotz des Hormon-unabhängigen Wachstums noch das Drug Target für die Entwicklung neuer Behandlungsmöglichkeiten. Daher wurde in dieser Arbeit an einer neuen Strategie zur Hemmung der AR-Aktivität geforscht. In der Gegenwart der bekannten Antihormone vermitteln sog. Corepressoren (CoR) durch die Interaktion mit dem AR die Hemmung der AR-vermittelten Transaktivierung. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die CoRen Alien und SMRT eine wesentliche Rolle in der Repression des Wachstums von Prostatakrebszellen in der Gegenwart des Antihormons Cyproteroneacetat (CPA) spielen. Basierend auf diesem Ergebnis wurde nach AR-spezifischen Bindemotiven gesucht, welche fusioniert an die starke Repressionsfunktion von SUMO, neuartige AR-spezifische CoRen bilden können. Diese könnten bei einem potenziellen Einsatz in der Prostatakrebstherapie die größeren Mengen an AR hemmen, das Gleichgewicht der Cofaktoren wieder in Richtung der hemmenden CoRen regulieren und dadurch dem Hormon-unabhängigem Wachstum entgegenwirken. Daher wurden hier in einem Peptidaptamer-Screen in Hefen neue, kurze Peptide gefunden, die mit dem humanen AR interagieren. Diese AR-spezifische Interaktion wurde im modifizierten Säuger-Zwei-Hybrid¬-System in Säugerzellen (darunter die Prostatakrebszelllinie LNCaP) für den Wildtyp-AR und für die in LNCaP-Zellen exprimierte mutierte Variante ART877A bestätigt. Durch die Fusion eines mit dem AR-interagierenden Peptidaptamers an den Repressor SUMO entstand der neue CoR T-Pep 524 (therapeutisches Peptid 524). Für T-Pep 524 konnte weiterhin funktionell gezeigt werden, dass die Transaktivierung des ARs gehemmt wird. Zudem reprimiert T-Pep 524 das Wachstum von LNCaP-Zellen sowie die Expression des AR-Zielgens PSA. T-Pep 524 scheint also einen neuartigen AR-spezifischen CoR darzustellen, der in potenziellen neuen Therapiestrategien Anwendung finden könnte.