Neue Tiermodelle für die Indikation Claudicatio intermittens
Lade...
Datum
Autor:innen
Betreuer/Gutachter
Weitere Beteiligte
Beteiligte Institutionen
Herausgeber
Zeitschriftentitel
ISSN der Zeitschrift
Bandtitel
Verlag
Lizenz
Zitierlink
Zusammenfassung
Die periphere arterielle Verschlusskrankheit im Stadium II nach Fontaine, (Claudicatio intermittens) ist eine Erkrankung, die zu einer Einschränkung der Leistungsfähigkeit und der Lebensqualität des Betroffenen führt. Medikamente zur symptomatischen Behandlung sind allerdings nur begrenzt verfügbar. Zur Entwicklung neuer Substanzen stehen aber kaum prädiktive Tiermodelle zur Verfügung. Ziel dieser Arbeit war es daher verschiedene neue Tiermodelle an der Ratte und an der Maus zu entwickeln. Diese sollten die klinische Situation des Patienten genau widerspiegeln. Zur Validierung der neuen Modelle wurde der PDE3 Inhibitor Cilostazol eingesetzt. Cilostazol gilt als der Gold-Standard der symptomatischen Therapie von Claudicatio intermittens. Mittels einer Ligatur der A. iliaca communis wurde bei gesunden und bei diabetischen Ratten eine unilaterale Hinterlaufischämie induziert. Diese führte in der entsprechenden Muskulatur zu chronischen Einschränkungen in der Durchblutung und im Perfusionsdruck, die mit den Einschränkungen beim Patienten mit Claudicatio intermittens zu vergleichen waren. Folgend wurde invasiv und nicht invasiv untersucht, inwieweit diese Einschränkung der Durchblutung in Ruhe unter Belastung zu Funktionsveränderungen der entsprechenden Muskulatur führen. Festgestellt werden konnte, dass der Hinterlauf mit induzierter Ischämie, im Vergleich zum kontralateralen Hinterlauf, innerhalb von zehnminütiger Belastung deutliche Zeichen der Ermüdung zeigte. Die Muskelermüdung war charakterisiert durch eine geringradige Verminderung der Kraft, eine mittelgradige Verminderung der Kontraktionsgeschwindigkeit, eine deutliche Verlängerung der Relaxationszeit und eine starke Verminderung der Relaxationsgeschwindigkeit. Die Behandlung mit Cilostazol führte zu einer signifikanten Verbesserung der belastungsinduzierten Muskelermüdung. Um die Muskelfunktionseinschränkung auch am wachen Tier zu messen, wurden zusätzlich Laufradversuche mit Mäusen entwickelt. Hier zeigten gesunde C57BL/6-Mäusen nach der Induktion einer bilateralen Hinterlaufischämie zunächst deutliche Einschränkungen in der freiwilligen Laufleistung, erreichten aber nach etwa drei Wochen fast wieder ihre Ausgangslaufleistung. Die Behandlung mit Cilostazol zeigte zwar eine Verbesserung, die aber aufgrund der schnellen Erholung der unbehandelten Mäuse nicht dauerhaft herausgestellt werden konnte. Damit war das Fenster zur Messung eines Therapieeffektes zu klein. Im Gegensatz dazu führte die bilaterale Ligatur der A. femoralis bei eNOS-/- Mäusen zu einer chronischen Einschränkung der freiwilligen Laufleistung. Die Behandlung mit Cilostazol führte hier dauerhaft zu einer signifikanten Verbesserung der Laufleistung. Diese Ergebnisse zeigen, dass sich die neuen Modelle zur Testung von Substanzen für die Indikation Claudicatio intermittens eignen könnten.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Wettenberg : VVB Laufersweiler 2005