Obwohl Röntgenkontrastmittel als Arzneimittel anzusehen sind, unterscheiden sie sich doch von anderen Medikamenten aufgrund derTatsache, daß sie außer ihrem diagnostischen Zweck in der Radiologie keinerlei pharmokologische Aktivität besitzen sollen. Aufgrunddieses fehlenden pharmakologischen Potentials der RKM ist gewährleistet, daß sie auch in hohen Dosierungen eingesetzt werden können.Aber trotz der heutzutage sehr guten Allgemeinverträglichkeit von Kontrastmitteln bleibt die Niere unter bestimmten Voraussetzungen undRisikofaktoren ein 'Restproblemfeld' der Röntgenkontrastmittel.
Nach der Applikation eines Kontrastmittels kommt es an der Niere zu einer Änderung der Hämodynamik, vor allem zu einem Abfall derglomerulären Filtrationsrate. Diese veränderte Hämodynamik ist die wesentliche Komponente, die für die Entwicklung einerkontrastmittelinduzierten Nephrotoxizität verantwortlich gemacht wird.
Im Verlauf der vorliegenden Promotion wurde ein neues Tiermodell entwickelt, das geeignet ist, den Einfluß eines Röntgenkontrastmittelsauf die GFR aufzuzeigen und, durch Verwendung derselben Hunde in mehreren Versuchsserien, auch den direkten Vergleichverschiedener Kontrastmittel miteinander in Bezug auf ihre Nephrotoxizität zuläßt.
Zur Erprobung des neu entwickelten Modells wurden das ionische, hochosmolare Kontrastmittel Angiografin® sowie das nicht-ionische,isotone Dimer Isovist®-300 (jeweils in der maximal beim Menschen eingesetzten diagnostischen Dosis) verwendet. Als Kontrolle dienteeine Applikation mit dem gleichen Volumen einer isotonen Kochsalzlösung.
Nachdem im Vorversuch A die zu verwendende Kreatinindosis und die interindividuelle Varianz der Bolusausscheidung untersuchtworden waren, konnte im Versuch 1 gezeigt werden, daß die Applikation des hochosmolaren RKM Angiografin® die Ausscheidung desKreatininbolus von 20 mg/ kg verzögert und einen Abfall der glomerulären Filtrationsrate um fast 40 % im Vergleich zur mit NaCl-Lösungbehandelten Kontrollgruppe bewirkt.
Der im Versuch 2 durchgeführte Vergleich der Auswirkungen einer Angiografin®-Behandlung und der Behandlung mit einergleichosmolalen Mannitollösung auf die Ausscheidung des Kreatininbolus ergab für beide Behandlungsgruppen identischeAusscheidungskurven. Damit läßt sich nachweisen, daß bei diesem Tiermodell der Einfluß des Angiografin® auf die glomeruläreFiltrationsrate auf seine Osmolalität zurückzuführen ist.
Im Versuch 3 wurde dann in einem 3-fachen Cross-Over-Verfahren schließlich das nicht-ionische Dimer Isovist® in Hinblick auf seineWirkung auf die Ausscheidung des Kreatininbolus mit dem Angiografin® und der NaCl-Kontrollgruppe verglichen. Dabei zeigt diepharmakokinetische Auswertung für Angiografin® eine um 30 % im Vergleich zu der Kontrolle verringerte Kreatininclearance und für dasIsovist® einen Abfall der Kreatininclearance gegenüber der Kontrolle von 20 %.
Der Vorversuch B diente durch die Ermittlung von pharmakokinetischen Parametern der verwendeten Clearance-Marker zurVorbereitung des folgenden Clearanceversuchs.
Mit Hilfe der Ergebnisse der Inulinclearance aus Versuch 4, die einen deutlichen Abfall der GFR nach Angiografin®-Applikation (max. -13%) und einen nicht ganz so starken GFR-Abfall nach der Applikation von Isovist®-300 (max. -6 %) zeigen, war es möglich die Ergebnissevon Versuch 3 auf ihre Aussagefähigkeit hin zu überprüfen.
Durch die Bestimmung des Korrelations-Koeffizienten von R = 0,732 für die Korrelation zwischen der renalen 14C-Inulinclearance (Versuch4) und der Plasmakreatininclearance (Versuch 3) konnte die Verwendung der mit dem TOPFIT-Programm berechnetenKreatinin-clearance als legitimes Maß für die glomeruläre Filtrationsrate bestätigt werden.
Die mit einem ELISA in Versuch 4 durchgeführten Endothelinbestimmungen nach RKM-Applikation ergaben einen klaren Hinweis für dieBeteiligung dieses vasoaktiven Peptids an den Auswirkungen des Angiografin® auf die renale Hämodynamik. Auch das Isovist® bewirkteine deutliche ET-Freisetzung in das Blut, wobei durch die fehlende Signifikanz dieses Wertes im Vergleich zur Kontrollgruppe dieBeteiligung des ET an dem Effekt auf die Niere nicht so eindeutig festgestellt werden kann wie beim Angiografin®.
Im Ergebnis konnten durch diese Arbeit Belege für zwei verschiedene Effekte der Röntgenkontrastmittel an der Niere gefunden werden:
Erstens für einen osmolalitätsabhängigen Abfall der glomerulären Filtrationsrate, nach heutigem Erkenntnisstand verursacht zum einen durch den diuresebedingten Anstieg des intratubulären Drucks und zum anderen durch die über den tubuloglomerulären Feedback-Mechanismus ausgelöste renale Vasokonstriktion.
Zweitens für eine endothelinabhängige renale Vasokonstriktion, die höchst-wahrscheinlich über die ETA-Rezeptoren an den glatten Muskelzellen der Nierengefäße vermittelt wird.
Da jedoch im Versuch 2 zwischen der Angiografin®-Behandlung und der Behandlung mit einer gleichosmolalen Mannitollösung keineunterschiedlichen Auswirkungen auf die glomeruläre Filtrationsrate festzustellen war, muß im Falle des Angiografins® ein absolutdominanter Effekt der Osmolalität auf die GFR postuliert werden, der den Effekt des freigesetzten Endothelins auf die renaleVasokonstriktion vollkommen kaschiert. Die Auswirkungen der Osmolalität und des Endothelins sind daher, zumindest bei sohochosmolaren Röntgenkontrastmitteln wie dem Angiografin®, nicht additiv.
Im Falle des Isovist®-300 hingegen können, bei einer dem Blut entsprechenden Osmolarität, die Auswirkungen auf die glomeruläreFiltrationsrate/ Kreatininclearance durch die Endothelin-Freisetzung erklärt werden. Außerdem trägt auch die geringgradige Diurese (durchden damit verbundenen intratubulären Druckanstieg) mit zum Abfall der glomeruläre Filtrationsrate bei.
Somit konnte im Rahmen der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, daß das nicht-ionische, blutisotone Isovist® eine geringere Auswirkungauf den Abfall der glomerulären Filtrationsrate und die ET-Freisetzung an der Niere hat als das Angiografin®.
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