Untersuchung der Ablagerung von alpha-Synuklein-Aggregaten und der mitochondrialen Funktion im Gehirn von neugeborenen Mäusen mit peroxisomalen Biogenesestörungen (Pex11beta und Pex13 Knockout-Maus-Modelle)

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2019

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-14915

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Alpha-Synuklein (alpha-Syn) scheint eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von neurodegenerativen Krankheiten wie dem Morbus Parkinson zu spielen. Dennoch ist weder die Physiologie noch die Pathologie dieses Proteins zufriedenstellend aufgeklärt. Interessanterweise wurde eine erhöhte Menge an alpha-Syn Oligomeren im Gehirn von Pex2-/-, Pex5-/- und Pex13-/- Mäusen im Vergleich zur Wildtyp Maus beschrieben.Wir wollten herausfinden, in welchen Hirnarealen diese Veränderungen auftreten. Diese Arbeit konnte zeigen, dass alpha-Syn sich besonders im lateralen Kortex, und dort insbesondere im Lobus frontalis, und im Hippocampus von embryonalen (E19) C57BL/6J-Wildtyp Mäusen ablagert. Im medialen Kortex fand sich alpha-Syn fast ausschließlich im Lobus frontalis, während im Thalamus, Putamen, Cerebellum, der periventrikulären Zone und im Hirnstamm nur geringe Mengen an alpha-Syn nachweisbar waren.Damit wurde alpha-Syn besonders in Bereichen des Gehirns, die sich durch eine hohe Menge an Peroxisomen auszeichnen, aufgefunden. Darüber hinaus findet sich alpha-Syn fast ausschließlich in der Marginalzone des Cortex, also an einem Ort, der viele Synapsen und viel neuronale Migration aufweist.Des Weiteren konnte diese Arbeit Evidenz dafür liefern, dass bereits das Ausschalten eines Pex13, (bzw. des Pex11beta) Allels zu einer erhöhten Menge von alpha-Syn und einer erniedrigten Menge von mitochondrialem SOD2 führt. Ähnliche Veränderungen lassen sich auch bei Morbus Parkinson-Patienten feststellen. Denn auch dort finden wir in den dopaminergen Neuronen sowohl eine erhöhte Menge an alpha-Syn als auch in ihrer Funktion eingeschränkte Mitochondrien (reduzierte Komplex I Aktivität, mitochondriale DNA-Deletionen). Daher könnte man vermuten, dass das neurotoxische Dopamin die Funktion der Mitochondrien beeinflusst, z.B. über die Öffnung der mitochondrialen Permeabilitäts-Transitionspore. Dabei könnte alpha-Syn, insbesondere wenn es in quantitativ hohen Mengen vorkommt, in das Mitochondrium gelangen und so die Atmungskette stören. Wir konnten keine Lokalisation von alpha-Syn innerhalb der Mitochondrien nachweisen, so dass alpha-Syn nicht direkt für die Erniedrigung von SOD2 verantwortlich sein kann. In jedem Fall könnte durch eine verminderte SOD2 Menge die Fähigkeit der Neuronen reaktive Sauerstoffspezies abzufangen, welcher bereits nachgewiesenermaßen ein Faktor bei der Entstehung des Morbus Parkinson ist, geschwächt sein.Abschließend lässt sich festhalten, dass Peroxisomen nicht nur einen Einfluss auf die Integrität von Mitochondrien haben, sondern auch darüber hinaus die Proteinmenge von alpha-Syn in Neuronen beeinflussen und damit ein wichtiger Baustein im Verständnis von neurodegenerativen Erkrankungen (z.B. Morbus Parkinson) darstellen.

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