Der Mensch ist dem Schwermetall Cadmium über kontaminierte Lebensmittel, Trinkwasser oder Tabakrauch ausgesetzt. Grenzwertsetzungen sollen die orale Exposition gering halten und gegen die schon seit langem bekannte Toxizität von Cadmium schützen. Erst kürzlich hat die European Food Safety Agency aufgrund neuer Humandaten zur Nephrotoxizität die tolerierbare wöchentliche Aufnahme für Cadmium von 7 auf 2,5 µg/kg KG reduziert (EFSA 2009). Inzwischen wird Cadmium auch als potentieller endokriner Disruptor angesehen. Doch zum Wirkmechanismus, wie Cadmium hormonelle Effekte induzieren kann, ist noch nicht viel bekannt und estrogene Wirkungen sind im Tierversuch bislang nur nach intraperitonealer Injektion dokumentiert, also einem unphysiologischen Applikationspfad. Relevanter für die toxikologische Bewertung hormonartiger Wirkungen von Cadmium sind in vivo Studien mit oraler Verabreichung, denn die nichtrauchende Bevölkerung ist primär über die Nahrung exponiert.Die vorliegende Arbeit hat hormonartige Wirkungen von Cadmium in vitro an drei Zelllinien und in vivo am Modell der ovarektomierten (OVX) Ratte untersucht und charakterisiert. In vitro wurde die Aktivität von Cadmium anhand der Expression Estrogen-sensitiver Markergene in MCF-7 Brustkrebszellen und in den Darmkrebszelllinien HT-29 und HCT-116 untersucht. Für in vivo Studien wurden OVX Wistar-Ratten sowohl intraperitoneal (einmalig) als auch oral per gavage (an 3 Tagen) und via Trinkwasser (28 Tage) mit abgestuften Dosen Cadmiumchlorid behandelt. Hormonelle Wirkungen des Schwermetalls und eines Estrogens wurden mittels histologischer und molekularer Response-Parameter charakterisiert, und zwar nicht nur im klassischen Zielgewebe Uterus, das hauptsächlich Estrogenrezeptor-Subtyp alpha (ER alpha) exprimiert, sondern auch im Darm, der vor allem Rezeptor-Subtyp beta (ER beta) exprimiert und Nahrungsinhaltsstoffen und Kontaminanten ausgesetzt ist.Die in vitro Befunde zeigten, dass einige Tumorzelllinien für mechanistische Untersuchungen estrogener Effekte von Cadmium nur begrenzt geeignet sind, weil sie wichtige Rezeptoren im Zuge der Dedifferenzierung verlieren: Von den beiden Darmzellen zeigte nur eine Linie (HT-29) eine schwache Expression des ER alpha. Cadmium verstärkte konzentrationsabhängig die Expression von Metallothionein, das bekanntlich durch Metalle induziert wird. Allerdings konnte, anders als in vivo in der Mucosa, in den Darmzelllinien keine klar ausgeprägte Modulation Estrogen-regulierter Gene nachgewiesen werden. Die MCF-7 Zellen reagierten auf Behandlung mit Cadmium oder Estradiol mit einer verminderten ER alpha Expression; der Progesteron-Rezeptor wurde durch Estradiol oder die Kombination des Steroids mit dem Metall induziert, aber nicht von Cadmium allein. Möglicherweise intensiviert Cadmium die Bindung des Steroids an den Rezeptor und verstärkt so die estrogene Wirkung des natürlichen Liganden, während es allein eher antiestrogen wirkt.Die in vivo Befunde aus der Nagerstudie mit einem breiten Spektrum an Dosen und unterschiedlichen Expositionswegen sind publiziert (Höfer et al. 2009; Höfer et al. 2010). Dort dokumentierte Wirkungen am Uterus nach intraperitonealer (i.p.) Injektion von CdCl2 bestätigen im Prinzip frühere Befunde zur Estrogenität des Schwermetalls. Anhand der Expression von Complement Component 3 (C3) wurde aber deutlich, dass das Schwermetall in geringen Dosen offenbar auch antiestrogen wirken kann. Zum ersten Mal ist zudem nach oraler Exposition eine estrogenartige Wirkung für Cadmium gezeigt worden, die wie folgt charakterisiert ist: Nach Kurz- und Langzeit-Verabreichung von CdCl2 sind morphologische Parameter der Estrogenität am Uterus unbeeinflusst, während das Estrogen-regulierte C3-Gen deutlich induziert ist. Der Expositionspfad und die Dosis spielen also eine entscheidende Rolle für die Ausprägung hormoneller Wirkungen am Zielorgan Uterus: Die deutlich höhere estrogene Potenz von Cadmium nach i.p. Injektion geht einher mit >100-fach höheren Cd-Gewebespiegeln als nach oraler Verabreichung der gleichen Dosis (Höfer et al. 2009).Weitere Ergebnisse zeigen erstmals, dass Cadmium auch im Darm der Ratten typische Estrogen-responsive Parameter moduliert: Nach subchronischer Exposition ist die Expression von ER beta und pS2 vermindert, die des Vitamin-D-Rezeptors (VDR) Gens aber nicht signifikant moduliert. Während im VDR Gen kein Estrogen-responsives Element (ERE) vorhanden ist, verfügen das pS2 und das ER beta Gen über EREs im Promotor. Die Befunde sprechen also für eine Cadmium-abhängige Regulierung von Zielgenen über die EREs (Höfer et al. 2010). Ungeklärt ist allerdings die Rolle anderer Signalwege. Die hier in der Rattenmucosa aufgedeckte verminderte Expression des ER beta nach Schwermetallexposition ist von weitergehendem Interesse, weil dieser Rezeptor offenbar eine wichtige Rolle in der Darmhomöostase spielt. Daher und zur Aufklärung des Wirkmechanismus von Cadmium sind weitere Studien angezeigt.
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