Altersabhängige Effekte auf inflammatorische Mediatoren und zentralnervös kontrollierte Krankheitssymptome bei systemischen Entzündungsreaktionen der Ratte

Abstract

Im Altern kommt es zu komplexen Veränderungen des Immunsystems, welche sich dahingehend äußern, dass ältere Personen mit einer erhöhten Infektionsrate, einer verstärkten Krankheitssymptomatik und einer erhöhten Mortalitätsrate auf eine Infektionskrankheit reagieren. Das sogenannte sickness behaviour umfasst zentralnervös kontrollierte Krankheitssymptome, welche im Rahmen eines systemischen Entzündungsgeschehens auftreten. Mit Ausnahme der Fieberreaktion, welche in den meisten Fällen erniedrigt oder nicht vorhanden ist, sind die meisten dieser Symptome im Alter verstärkt ausgeprägt. Das Vorliegen einer subklinischen, chronischen Entzündungsreaktion (ohne vorherigen Kontakt mit einem entzündungsauslösenden Immunstimulus) sowohl peripher (Blut, periphere Organe) als auch zentral im Gehirn wird mittlerweile als eines der Hauptmerkmale des Alterns angesehen. Bisher waren die meisten Studien darauf beschränkt, Abweichungen in den Zytokinleveln zu untersuchen, ohne Veränderungen in den unterliegenden immunoregulatorischen Signalwegen näher zu beleuchten. In der vorliegenden Arbeit wurde eine tiefergehende Untersuchung der Veränderungen in den inflammatorischen Signalwegen unter Berücksichtigung von inflammatorischen Transkriptionsfaktoren, Enzymen der Prostaglandinsynthese sowie von anderen potentiell implizierten Faktoren wie oxidativen Stressmarkern und neuen endogen regulatorischen Molekülen, den microRNAs, unternommen. Neben den erwähnten inflammatorischen Markern rücken jedoch mittlerweile auch verstärkt andere Faktoren in den Fokus, die ebenfalls einen Einfluss auf die immunbedingten Veränderungen haben könnten. In der vorliegenden Arbeit wurde der potentielle Einfluss anderer altersassoziierter Zustände untersucht. Dazu gehörten erhöhte Plasmalevel des zytokin-ähnlichen Hormons Leptin, welches auch als neuroimmuner Mediator bekannt ist, und altersassoziierter Adipositas auf die im Alter beobachteten Veränderungen der sickness response . Als therapeutischer Ansatz wurde der Effekt des antiinflammatorischen Wirkstoffes Rosiglitazon auf die Entzündungsreaktion untersucht. Abschließend wurde ebenfalls der mögliche Einfluss dieser inflammatorischen Veränderungen auf die altersbedingte Dysregulation der HPA-Achse und die Auswirkung auf Stress-induzierte Reaktionen analysiert. Aging induces complex changes in the immune system, which result in an increased frequency of infection, aggravated disease symptoms and an increased mortality rate in elderly people. Systemic inflammation leads to brain-controlled symptoms; the so-called sickness behavior. With the exception of the fever response, which was blunted or absent in several previous reports, most of these symptoms are significantly enhanced / prolonged with aging. Furthermore, the existence of a chronic low-grade inflammation (without previous contact to immune stimuli) in the periphery (blood, peripheral organs) or centrally in the brain constitutes a hallmark of the aging process. To date, most studies in this area have been limited to analyzing alterations in cytokine levels without considering the modifications in the underlying immunoregulatory pathways. In the present work, a more detailed analysis of alterations in the inflammatory signaling pathways including inflammatory transcription factors, rate-limiting enzymes of the prostaglandin synthesis pathway and other potentially implicated factors like oxidative stress markers and new endogenous regulatory molecules, namely microRNAs, was performed. Besides the mentioned inflammatory markers, other factors that could also have an impact in the age-linked immunological alterations become the focus of recent research. As such, the present work investigated the potential implication of age-associated changes in plasma levels of the cytokine-like hormone leptin, which is also known as a neuro-immune mediator. Moreover, aging associated modifications of the sickness response observed with late-onset obesity were analysed. As a therapeutic approach, the efficacy of the anti-inflammatory agent rosiglitazone on systemic inflammation was investigated. Finally, the potential influence of these inflammatory alterations on the age-related dysregulation of the HPA axis and its implications for reactions to psychological stress was analysed.