Die Rolle von Steroidsulfattransportern für die humane plazentare Östrogensynthese
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Zusammenfassung
Die humane Plazenta bildet hohe Mengen an Östrogenen und bezieht hierzu Vorstufen aus dem fetalen und maternalen Blut. Ort der plazentaren Östrogensynthese ist der Synzytiotrophoblast, ein Synzytium, das die Chorionzotten bedeckt und den Stoffaustausch zwischen Fetus und Mutter bestimmt. Wichtige Östrogenvorläufer sind die sulfatierten Steroide Dehydroepiandrosteron-3-sulfat (DHEAS) und 16alpha-OH-DHEAS, die für den Zelleintritt aufgrund ihrer Sulfatgruppe auf die Aufnahme durch Transporter angewiesen sind. Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle der Steroidsulfattransporter SOAT (SLC10A6), OAT4 (SLC22A11) und OATP2B1 (SLCO2B1) für die plazentare Östrogensynthese zu untersuchen. SOAT wurde im Synzytiotrophoblasten mit einer verstärkten Lokalisation an der apikalen Membran nachgewiesen, die im direkten Kontakt zum maternalen Blut steht. Er kann somit sulfatierte Steroide, wie DHEAS, aus dem mütterlichen Blut aufnehmen, die anschließend im Synzytiotrophoblasten zu Östrogenen metabolisiert werden. Außerdem wurde SOAT im Kapillarendothel der Chorionzotten detektiert und könnte hier die Aufnahme von DHEAS und 16alpha-OH-DHEAS aus dem fetalen Blut vermitteln. Beide werden in einem nächsten Schritt von den bereits in der basalen Membran des Synzytiotrophoblasten bekannten Transportern OAT4 und OATP2B1 aufgenommen und im Synzytiotrophoblasten zu Östrogenen metabolisiert.16alpha-OH-DHEAS wird fast ausschließlich vom Fetus gebildet und in der Plazenta in Estriol umgewandelt. In dieser Arbeit wurde 16alpha-OH-DHEAS als Substrat der Transporter SOAT und OAT4 identifiziert, die wie oben beschrieben den Weg dieses Steroids aus dem fetalen Blut ins Kapillarendothel der Zotten und in den Synzytiotrophoblasten ebnen könnten. Die Chorionkarzinomzelllinie JEG-3 wurde als Modell für die endokrinologischen Eigenschaften der Plazenta herangezogen und sollte Aufschluss über die Rolle der genannten Transporter für die plazentare Östrogensynthese geben. Hierzu wurden JEG-3-Zellen stabil mit den Transportern SOAT und OATP2B1 transfiziert. Die stabile Transfektion mit OAT4 war nicht erfolgreich. Es zeigte sich, dass die Estradiolsynthese in JEG-3-Zellen aufgrund des geschwindigkeitsbegrenzenden Enzyms Aromatase limitiert ist. Die einzelnen Transporter in den stabil transfizierten Zelllinien führten teilweise zwar zu einer erhöhten Aufnahme von DHEAS und E1S, diese resultierte allerdings nicht in einer erhöhten Estradiolsynthese. Unerwarteterweise zeigten die stabil transfizierten SOAT-JEG-3-Zellen sogar eine verminderte Estradiolsynthese im Vergleich zu den Kontrollzellen, was auf Beeinträchtigungen von Enzymsystemen in den stabilen Zelllinien hindeutet. Dieses Modell war daher nur bedingt geeignet, um den Einfluss verschiedener Steroidsulfattransporter auf die plazentare Östrogensynthese zu untersuchen. Die Versuche offenbarten allerdings eine 16alpha-Hydroxylasefähigkeit von JEG-3-Zellen gegenüber den Substraten DHEA und DHEAS, die zur Bildung von 16alpha-OH-DHEA und 16alpha-OH-DHEAS führte. Die Expression der entsprechenden Enzyme CYP3A4 und CYP3A7 in JEG-3-Zellen wurde in einer qRT-PCR gezeigt. Ob dieses Ergebnis auf die Plazenta übertragen werden kann, ist jedoch fraglich; eine 16alpha-Hydroxylasefähigkeit konnte dort bisher noch nicht nachgewiesen werden.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
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Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler