Kollagenrezeptor alpha2beta1-Integrin auf humanen und tierischen Thrombozyten : Heterogenität und ihre Bedeutung
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Zusammenfassung
Das Integrin alpha2beta1 stellt als Kollagenrezeptor auf Thrombozyten ein wichtiges Adhäsionsmolekül dar. In dieser Studie konnten wir zeigen, daß die Oberflächendichte dieses Integrins nicht nur von dem Polymorphismus an Position 807 des alpha2 Gens abhängig ist, sondern auch von dem Dimorphismus an Position 1648. Unsere Untersuchungen zeigten eine deutlich gesteigerte Oberflächendichte sowohl in Gegenwart des T807-, als auch des A1648- Allels. Über die genauen Regulationsmechanismen ist bisher nichts bekannt. Darüber hinaus konnten wir eine Abhängigkeit zwischen der Oberflächendichte des Integrins und den verwendeten monoklonalen Antikörpern (mAb) bzw. der Testmethode darstellen. So scheinen die Epitope des mAb Gi9 durch Isolierung der Thrombozyten verändert und somit die Bindungsintensität reduziert zu werden, während dies bei dem mAb Gi14 nicht der Fall ist. Diese Erkenntnisse sind wichtig für die Interpretation von Testergebnissen zur Bestimmung der Oberflächendichte von alpha2beta1. Ein weiterer Aspekt waren Vorarbeiten zur Entwicklung eines Tiermodells, mit dessen Hilfe der Einfluß monoklonaler Antikörper auf die Adhäsion von Thrombozyten an Kollagen dargestellt werden sollte. Untersuchungen zur Reaktivität von Gi9 und Gi14 mit Thrombozyten von Hund, Ratte und Kaninchen zeigten deutlich, daß nur eine Interaktion mit caninen Plättchen möglich war. Die Eignung der Tierart Hund zur Etablierung eines geeigneten Tiermodells konnte eindeutig gezeigt werden. Die Sequenzierung caniner DNA zeigte bei allen Proben den Genotyp C807C. Eine Aussage über den Dimorphismus 1648 beim Hund war nicht möglich.Auch beim Hund zeigte sich eine deutliche Variabilität der Oberflächendichte in Abhängigkeit vom verwendeten Antikörpers, bzw. der angewandten Methode. Zusätzlich wurde im Rahmen dieser Arbeit ein funktioneller Test zur Überprüfung der Thrombozytenadhäsion in Anlehnung an Bellavite et al. 1994 etabliert und validiert. Der Einsatz der mAb Gi9 und Gi14 in diesem Test mit humanen und caninen Plättchen zeigte deutlich die inhibierende Wirkung von Gi9 auf die Kollagenadhäsion sowohl beim Menschen, als auch beim Hund, unter statischen Bedingungen. Diese Ergebnisse bilden eine wichtige Grundlage für die Entwicklung eines Tiermodells, mit dessen Hilfe der klinische Einsatz von Gi9 im Rahmen der antithrombozytären Therapie weiter erforscht werden muß.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Wettenberg : VVB Laufersweiler 2003