Die physiologische Funktion von endothelialem P2Y2 und Piezo1 in der Lungenstrombahn sowie deren Rolle bei Pulmonaler Hypertonie

Pulmonale Hypertonie (PH) ist eine Erkrankung mit trotz allem therapeutischen Fortschritts nach wie vor schlechter Prognose. Hier sind in der Lungenstrombahn physiologische Funktionen wie die Regulation des Gefäßdurchmessers gestört. Im systemischen Kreislauf sind der endotheliale mechanosensitive Ionenkanal Piezo1 sowie der endotheliale G-Protein gekoppelte Rezeptor (GPCR) P2Y2 bei diesen physiologischen Prozessen von Bedeutung. Die beiden Targets kommen auch in der Lungenstrombahn vor. Sie sind deshalb mögliche therapeutische Angriffspunkte bei PH – allerdings ist bislang wenig bekannt über pulmonales Piezo1 und P2Y2. Deshalb soll diese Arbeit die mögliche physiologische Funktion von endothelialem Piezo1 und P2Y2 im Lungenkreislauf sowie deren Rolle bei der PH-Pathogenese untersuchen.

Hierfür wurde im ex vivo Modell der isolierten, ventilierten und perfundierten Mauslunge (IPL) gemessen, wie sich eine Aktivierung von Piezo1 bzw. P2Y2 durch deren pharmakologische Agonisten Yoda1 bzw. MRS 2768 auf den pulmonalarteriellen Druck (PAP) auswirkt und verglichen mit dem Effekt bei Mäusen nach induziertem, Cre/loxP basierten endothelzellspezifischen Knock Out der beiden Targets. Die Effekte wurden dabei sowohl unter physiologischen, normoxischen, als auch unter PH-simulierenden, hypoxischen Bedingungen untersucht. Bei den Experimenten in der Lungenstrombahn zeigte endotheliales Piezo1 unter physiologischen Bedingungen gefäßerweiternde Eigenschaften, wobei Stickstoffmonoxid (NO) wichtig ist. Unter PH-Bedingungen ging diese Eigenschaft verloren – hierbei könnten TxA2, 5-HT sowie L-Typ-Ca2+-Kanäle eine Rolle spielen. Endotheliales P2Y2 zeigte hingegen kaum PAP-Auswirkungen.

Die Ergebnisse legen nahe, dass insbesondere endotheliales Piezo1 eine bedeutende Rolle bei PH spielen könnte. Es könnte demnach seine mögliche physiologische Funktion, zu einer Entlastung des rechten Ventrikels beizutragen, verlieren und hierdurch für die bei PH auftretende rechtsventrikuläre Dysfunktion mit verantwortlich sein. Dies macht Piezo1 zu einem spannenden therapeutischen Angriffspunkt. Für die endgültige Bewertung, ebenfalls von P2Y2, sollten weitere Untersuchungen bezüglich der Effekte auch auf andere pathogenetische Prozesse der PH, wie Remodeling, stattfinden.