Hintergrund: Chronische Lebererkrankungen sind auf Grund hoher Prävalenz und Morbidität von großer gesundheitlicher Relevanz. Die gemeinsame Endstrecke dieser Erkrankungen stellt die Entwicklung von Leberinflammation, -fibrose und zirrhose dar. An den Folgeerkrankungen wie der portalen Hypertension und dem hepatozellulären Karzinom sterben jährlich weltweit über 740.000 Menschen. Diese Zahl demonstriert die Notwendigkeit der Etablierung neuer und effektiver Therapieoptionen. Durch die Entfernung der Ursache kann in Einzelfällen selbst bei fortgeschrittener Leberzirrhose eine Regeneration der geschädigten Leber erfolgen. Ist dies nicht möglich, besteht bis heute keine effektive Therapie. Anhand verschiedener Modelle für akute und chronische Lebererkrankungen konnte gezeigt werden, dass das Endocannabinoidsystem über die Rezeptoren CB1 und CB2 an der Modulation inflammatorischer, fibrotischer, metabolischer und Karzinogenese-assoziierter Signalwege beteiligt ist. Arbeitshypothese: Die Cholestase im Abcb4-/- Mausmodell wird durch die pharmakologische Antagonisierung des CB1-Rezeptors verzögert bzw. aufgehalten. Material und Methoden: Männliche Abcb4-/--Mäuse wurden nach Absetzen vom Muttertier bis zu einem Alter von 16 Wochen oral mit Rimonabant (Antagonist des CB1-Rezeptors) bzw. ACEA (Agonist des CB1-Rezeptors) behandelt. Nach Tötung der Tiere wurden Leber, Serum und abdominales Fett isoliert und mittels Serumanalytik, qRT-PCR, Western Blot und Immunhistochemie untersucht. Als Kontrolle dienten unbehandelte Abcb4-/- Mäuse und BALB/c Wildtypen. Ergebnisse: Die herabgesetzte Aktivierung des Cannabinoidsystems bei CB1-Antagonismus wurde durch die geringere Expression von srebp-1c bestätigt. Cholestase spezifische Symptome, wie Leberschädigung, Gallengangsproliferation und Gallensäurefreisetzung wurden durch die Antagonisierung des CB1 verringert. In der Rimonabant behandelten Gruppe zeigte sich außerdem eine verringerte Akute-Phase-Reaktion. Das Ausmaß der hepatischen Fibrose wurde durch Agonisierung des CB1 Rezeptors gesteigert, während die Antagonisierung keine eindeutige Regulation Fibrose-assoziierter Marker auf Proteinebene aufzeigte. Der in Abcb4-/- Mäusen aktivierte Karzinogenese-assoziierte JNK1-Signalweg wurde durch CB1 Antagonisierung auf Wildtyp-Niveau gesenkt. Schlussfolgerung: Zusammenfassend konnte durch die vorliegende Arbeit erstmalig im Abcb4-/- Mausmodell für Cholestase der protektive Effekt der CB1-Antagonisierung bei chronischer Leberschädigung gezeigt und der mögliche therapeutische Nutzen zur Verhinderung von Leberinflammation, -fibrose und karzinogenese bestätigt werden.
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