Häufigkeit der Spinocerebellären Ataxie Typ 14 (SCA14) in einem Kollektiv von Ataxie-Patienten : Mutationsscreening des Proteinkinase C Gamma-Gens (PRKCG)

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2011

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-13754

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In der vorliegenden Arbeit wurde ein Kollektiv von 26 deutschen Ataxie-Patienten auf das Vorkommen von SCA14 verursachenden Mutationen untersucht. SCA14 ist eine autosomal dominant vererbte neurologische Erkrankung. Zu den typischen Symptomen gehören Ataxie und Dysarthrie in Kombination mit weiteren neurologischen und/oder psychiatrischen Auffälligkeiten. Verursacht wird SCA14 durch Punktmutationen oder kleine Deletionen im PRKCG-Gen, das für die Proteinkinase C Gamma codiert. Bei einem Patienten entwickelte sich während der Schulzeit ein unsicherer Gang, später kamen depressive Episoden, eine paranoide Psychose, eine langsam progrediente Gangataxie und Tremor der Hände hinzu. Das MRT zeigte eine cerebelläre Hypoplasie. Der Patient starb 2002 im Alter von 48 Jahren an einer Kardiomyopathie. Bei der Sequenzierung des PRKCG-Gens konnte ein bereits bekannter heterozygoter Nukleotidaustausch von C zu T an cDNA-Position 301 festgestellt werden. Daraus resultiert der AS-Austausch H101Y. Ein bisher unbekannter heterozygoter Nukleotidaustausch konnte bei einem weiteren Patienten festgestellt werden. Im Exon 2 des PRKCG-Gens konnte ein Basenaustausch G zu T an cDNA-Position 188 festgestellt werden, durch den der AS-Austausch G63V resultiert. Die gleiche Mutation konnte auch beim Vater des Indexpatienten, der ähnliche klinische Symptome zeigte, nicht aber bei 130 neurologisch gesunden Kontrollen detektiert werden. Die G63V Mutation liegt in der hochkonservierten Cys1-Region der C1-Domäne. Der Algorithmus des computergestützten Programms SIFT ergab, dass der G zu V AS-Austausch an der Position 63 nicht toleriert wird. Aus diesen Gründen ist es sehr wahrscheinlich, dass die G63V-Mutation SCA14 in dieser Familie auslöst. Der Indexpatient leidet seit Kindheit an Gangunsicherheit, Gleichgewichtsstörungen und einer langsam progredienten Dysarthrie. In der neurologischen Untersuchung fielen eine dystone Bewegungsstörung des rechten Arms, Nystagmus, herabgesetzte Sehnenreflexe und verminderte Nervenleitgeschwindigkeiten auf. Im MRT zeigte sich eine cerebelläre Atrophie. Im Rahmen dieser Arbeit wurde gezeigt, dass SCA14 in der deutschen Bevölkerung auftritt, die Integration einer SCA14-Testung in die Ataxie-Diagnostik könnte an geeigneter Stelle im Rahmen einer Stufendiagnostik sinnvoll sein. Der Nachweis weiterer/zusätzlicher SCA14-Mutationen in einem größeren Patientenkollektiv sollte angestrebt werden, um eine Genotyp/Phänotyp-Korrelation erstellen zu können. Durch den Nachweis weiterer SCA14-Mutationen erhofft man sich zunehmendes Verständnis der pathophysiologischen Prozesse in der Zelle und letztendlich die Entwicklung von Therapieansätzen.

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