Die ätiologische Bedeutung von Papillomviren beim Zervixkarzinom des Menschen, beim Ösophaguskarzinom des Rindes und beim equinen Sarkoid ist akzeptiert. Eine Rolle Epidermodysplasia verruciformis (Ev)-assoziierter humaner Papillomviren HPV) bei der Entstehung von Hautkrebs wird vermutet. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein transgenes Mausmodell für kutane Onkogenese durch HPV8 generiert. Dabei wurde die gesamte frühe Genregion von HPV8 unter Kontrolle des humanen Keratin 14-Promotors in das Genom des Mausstamms DBA/Bl6 integriert. Im weiteren Verlauf wurde über fünf Generationen sukzessive in den genetischen Hintergrund der Mausstämme FVB/N bzw. Bl6 rückgekreuzt. Bei keiner der HPV8-Transgen-negativen Mäuse wurden Veränderungen in der Haut oder einem anderenOrgansystem beobachtet. Im Gegensatz dazu entwickelten mehr als 50% der HPV8-transgenen Mäuse, teils multifokal, benigne Tumoren, welche durch Alopezie,Hyperplasie, Hyperkeratose und Ulcera gekennzeichnet waren. Die Tendenz zur Tumorentwicklung korrelierte mit den Transgenlasten. Bei drei von bisher 20 obduzierten Mäusen (15%) konnten histologisch Plattenepithelkarzinome nachgewiesen werden. Damit wurde erstmals experimentell das kanzerogene Potential eines Ev-assoziierten HPV-Typs in vivo gezeigt. Mittels neu etablierter quantitativer Echt-Zeit-RT-PCR für die HPV8-Gene E2, E6 und E7 wurde die Expression des Integrats bestätigt. Die höchsten Expressionsspiegel wurden für E2 gefunden, gefolgt von E7 und E6, wobei diese in benignen Tumoren 10-30-fach höher lagen als in unauffälliger angrenzender Haut. Bei einer Maus mit malignem Tumor waren die Expressionsspiegel im Karzinom und in unauffälliger Haut vergleichbar, lagen aber um den Faktor 10-50 höher als in unauffälliger Haut von Mäusen mit benignen Tumoren. Während beim Hautkrebs des Menschen häufig UV-induzierte Mutationen im Tumorsuppressorgen p53 vorkommen, konnten mittels PCR und anschließender Sequenzanalyse weder in benignen noch in malignen Tumoren Mutationen in den p53-Exons 4-9 des Mausgenoms gezeigt werden. Die Beobachtung, dass die Expression viraler Gene im Mausmodell für die Entwicklung von nicht-melanozytären Hauttumoren ausreichend ist, unterstreicht das hohe onkogene Potential von HPV8. Die in dieser Arbeit etablierten HPV8-transgenen Mauslinien sind ein wertvolles Modell für Untersuchungen der Funktionen früher Gene von HPV8 in vivo und die Entwicklung antiviraler Strategien.
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