Viren mit einem Einzelstrang-RNA-Genom von positiver Polarität (+RNA-Viren) induzieren kurz nach dem Eintritt in die infizierte Wirtszelle die Bildung von großen, Organell-ähnlichen Virusfabriken , in deren Inneren der virale Replikations-/Transkriptionskomplex (RTC) verankert ist. Diese sogenannten replikativen Organellen (ROs) erlauben eine hohe lokale Anreicherung von zellulären und viralen Proteinen, welche für die virale Replikation benötigt werden. Zudem wird die virale Replikation innerhalb der ROs vor der Erkennung durch zelluläre Abwehrmechanismen geschützt. Der molekulare Mechanismus zur Bildung von ROs ist hinsichtlich der Beteiligung von spezifischen Membranstrukturen, zellulären Lipiden und Enzymen noch nicht vollständig beschrieben. Es wird jedoch aufgrund der massiven Membranumstrukturierungen im Laufe der +RNA-Virus-Infektion vermutet, dass zelluläre Enzyme, welche eine Rolle in der Lipidsynthese und/oder modifikation spielen, involviert sind. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass ein wichtiges Enzym des Lipidstoffwechsels, die zytosolische Phospholipase A2&
alpha; (cPLA2&
alpha;), einen Einfluss auf die Bildung Coronavirus (CoV)-induzierter ROs hat. cPLA2&
alpha; katalysiert die Hydrolyse Membran-assoziierter Phosphoglyzeride an der sn2-Position, wodurch ein Lysophospholipid (LPL) sowie eine freie Fettsäure entstehen. Eine Inhibition von cPLA2&
alpha; unter Verwendung des hochselektiven Inhibitors Py-2 beeinträchtigte (i) die virale RNA- und Proteinakkumulation und (ii) die Bildung viraler RTCs und ROs in CoV-infizierten Huh-7-Zellen. Der beobachtete Defekt der viralen Replikation in Py-2-behandelten Zellen legt nahe, dass die Reduktion einiger LPL-Spezies einen negativen Effekt auf die Bildung funktioneller RO-Strukturen in Virus-infizierten Zellen hat. Diese Hypothese wurde zusätzlich durch Lipidom-Analysen CoV-infizierter Zellen und weiterer Daten, welche im Laufe dieser Arbeit gewonnen wurden, unterstützt. Interessanterweise zeigt diese sowie eine weitere Studie, dass neben CoV auch die Replikation weiterer Membran-umstrukturierender +RNA-Viren durch cPLA2&
alpha;-Inhibition gehemmt werden konnte. Hierzu zählten Vertreter der Flaviviridae (Hepatitis-C-Virus, Dengue-Virus; Menzel et al. 2012), Coronaviridae (MERS-CoV) und Togaviridae (Semliki-Forest-Virus). Dahingegen war die Replikation von Rhinovirus, Poliovirus, Influenzavirus und Vacciniavirus in Anwesenheit von Py-2 nicht beeinträchtigt. Zusammenfassend bietet diese Studie neue Einblicke in Coronavirus-induzierte Lipidveränderungen des Wirtszelllipidoms und konnte cPLA2&
alpha; als einen essentiellen Wirtsfaktor für die Replikation von Coronaviren und weiterer +RNA-Viren aufzeigen. Letzteres bietet ebenfalls einen Ausgangspunkt für die Entwicklung eines möglichen Breitband-Virostatika.
Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
