Das Atemnotsyndrom Frühgeborener : Assoziationen zu Polymorphismen des Surfactant Protein-B Gens?

Abstract

Beim Atemnotsyndrom (RDS) handelt es sich um die respiratorische Insuffizienz des Frühgeborenen. Sie ist bedingt durch die unzureichende Produktion von Surfactant der fetalen unreifen Typ-II-Zelle, und ist zusätzlich beeinflußt von genetischen Faktoren. Surfactant stellt ein Gemisch aus Lipiden und Proteinen dar. Der Proteinanteil beträgt rund 10% und besteht zu 50% aus den sogenannten ´surfactant-assoziierten Proteinen`, namentlich SP-A, SP-B, SP-C und SP-D. SP-B insbesondere sorgt für die Stabilisierung des Phospholipid-Films an der Luft-Wasser-Interphase und ist deshalb essentiell für die Bildung des Surfactant-Monolayers. Die Schlüsselrolle des SP-B ist im Fall des absoluten SP-B Mangels, sowohl experimentell durch das Modell der Knockout-Maus, als auch klinisch durch die kongenitale alveoläre Proteinose, bestätigt. Das Ziel der vorliegenden Studie war zum Einen die Existenz von Längenvariationen im SP-B Intron-4 im deutschen kaukasischen Patientenkollektiv zu überprüfen, deren Verteilung zu bestimmen, und ihren Aufbau zu untersuchen. Weiterhin wurde die Intron-4 Polymorphismus-Prävalenz zwischen Frühgeborenen und reifen Neugeborenen ohne respiratorische Adaptationsstörungen verglichen, sowie die Assoziation zwischen der SP-B Intron-4 Variation und der Inzidenz, dem Schweregrad bzw. den Komplikationen des RDS bei Frühgeborenen untersucht. Das in dieser Studie untersuchte Patientenkollektiv erfaßte 58 gesunde reife Neugeborene ohne respiratorische Adaptationsstörungen und 140 Frühgeborene mit einem Gestationsalter von 25-32 SSW. 159 Neugeborene der Gesamtgruppe der untersuchten Neugeborenen (n=198) waren homozygot für den Wildtyp des SP-B Intron-4 Gens. Bei 39 Neugeborenen, und somit bei 19,7% des erfaßten Patientenkollektivs, wurde eine Intron-4 Variation in Form einer Heterozygotie nachgewiesen. Es bestand jedoch kein Unterschied in der Prävalenz der Intron-4 Variation zwischen der Gruppe der Frühgeborenen und der Gruppe der reifen Neugeborenen ohne respiratorische Adaptationsstörungen. Bei einer Unterteilung der Patienten in Frühgeborene mit SP-B Intron-4 Polymorphismus und Frühgeborene ohne Polymorphismus erhielt man folgende Ergebnisse: (a) Die Frühgeborenen mit Polymorphismus, bzw. mit kürzeren Allelen, entwickelten häufiger RDS, (b) entwickelten eine schwergradigere Form des RDS, (c) zeigten einen längeren O2-Bedarf, (d) entwickelten häufiger bronchopulmonale Dysplasie und (e) beanspruchten häufiger eine Surfactanttherapie. Jedoch unterschieden sich die heterozygoten von den homozygoten Frühgeborenen nicht im Hinblick auf (f) die Beatmungsdauer und (g) die Chronic lung disease-Prävalenz. Bislang ist der Mechanismus des Einflußes der Intron-4 Variation auf die SP-B Expression nicht geklärt. Unter anderem ist anzunehmen, daß die Änderungen an der Intron-4 Länge, das Umschreiben des SP-B-Gens in m-RNA teils beeinträchtigen und somit zu einer verminderten Proteinsynthese resultieren. Andererseits ist die Frage zu diskutieren, ob dieser Polymorphismus nur indirekt mit einer verminderten SP-B-Expression korreliert, indem er mit einem anderen dafür zuständigen Gen mitvererbt wird (Gen-Kopplung).