Divergent effects of Angiotensin II receptor types 1A and 2 on vascular functions involve NADPH oxidase-dependent oxidative stress and no-dependent guanylyl cyclase

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2004

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-12877

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Angiotensin II (Ang II) ist ein wichtiges vasokonstriktorisches Agens, welches seine physiologischen Effekte über zwei verschiedene Rezeptoren vermittelt: AT1 und AT2. In Ratte und Maus sind zwei Subtypen des AT1 Rezeptors identifiziert worden, namentlich AT1A und AT1B. Unlängst ist die NADPH Oxidase als wichtigste enzymatische Quelle für reaktive Sauerstoffspezies (ROS) beschrieben worden. Dieses Oxidasesystem scheint durch Ang II über die AT1 Rezeptoren aktiviert zu werden. In der vorliegenden Studie sollte geklärt werden, welche physiologische Bedeutung den Oxidase-Isoformen Nox1 und Nox4 bezüglich des AT1A Rezeptors zukommt. Weiterhin wurde eine mögliche protektive Rolle von AT2 untersucht. Zu diesem Zweck bedienten wir uns knockout Mäusen, in denen entweder das Gen für AT1A (AT1A-/-) oder für AT2 (AT2-/Y) deletiert wurde. Mit Hilfe dieser Modelle bestimmten wir die in vivo Regulation der Nox1 und Nox4 Proteinexpression durch AT1A bzw. AT2 Rezeptoren und deren funktionelle Signifikanz anhand von Superoxidmessungen und Vasorelaxationstudien. Außerdem untersuchten wir die Wechselwirkungen zwischen den Ang II Rezeptoren und dem Stickstoffmonoxid (NO) Signalweg. In isolierten Aorten von AT1A-/- Mäusen fanden wir eine signifikante Downregulation in der Nox1 und Nox4 Proteinexpression im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen (AT1A+/+). Funktionell wurde dies durch eine schwächere 3NT Immunoreaktivität (Biomarker für nitrosativen Stress) und einer geringeren Basalaktivität der NADPH Oxidase unterstrichen. Interessanterweise ging diese Abnahme der NADPH abhängigen Superoxidproduktion einher mit einer erhöhten Effizienz der Acetylcholin-induzierten, endothelabhängigen Gefäßrelaxation. Der Unterschied in der maximalen Gefäßrelaxation zwischen AT1A-/- und AT1A+/+ Mäusen konnte durch SOD und Apocynin aufgehoben werden, was auf eine Beteiligung der NADPH Oxidase abhängigen Superoxidproduktion schliessen lässt. Zusammengefasst weisen diese Daten daraufhin, dass der durch Nox4 (oder Nox1) induzierte nitrosative Stress eine pathophysiologische Rationale des AT1A Rezeptors darstellt, welche in einer beeinträchtigten Gefäßrelaxation resultieren kann. Da Nox4 die unter physiologischen Bedingungen quantitativ bedeutendere Isoform ist, denken wir, dass vor allem dieses Homologe für die AT1A Rezeptors vermittelte ROS-Bildung und ihre Konsequenzen verantwortlich ist. Überraschenderweise konnten in den Aorten von AT2-/Y Mäusen verglichen mit den Wildtyp-Mäusen (AT2+/Y) weder Veränderungen bezüglich der Nox4 Expression noch der NADPH-abhängigen Superoxidproduktion gefunden werden. Allerdings war die Proteinexpression der löslichen Guanylatcyclase (sGCa1/b1) und der endothelialen NO-Synthase (eNOS)in diesem Gewebe erniedrigt, im Gegensatz zu AT1A-/- Mäusen,bei denen kein Unterschied im Vergleich zum Wildtyp detektiert werden konnte. Funktionell äusserte sich die Downregulation dieser NO pathway Enzyme in einer reduzierten Relaxationsantwort auf das Acetylcholin und Spermine NONOate. Zusammenfassend kann man sagen, dass die vorliegenden Daten einen Einblick in die molekularen Mechanismen für die entgegengesetzten Effekte der AT1A und AT2 Rezeptoren im vaskuläresystem geben. Unter physiologischen Bedingungen wirkt dabei der AT1A Rezeptor stimulierend auf die vaskuläre Funktion durch Erhöhung des Nox4 (oder Nox1) vermittelten oxidativen Stress, während der AT2 Rezeptor diese durch Hochregulation von sGC und eNOS hemmt. In diesem Zusammenhang könnte ein selektiver AT1A Rezeptorblocker klinisch von Vorteil sein, indem er die ROS Bildung hemmt, gleichzeitig aber den protektiven NO Signalweg unberührt läßt.

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