Die pulmonale Hypertonie ist eine schwerwiegende Erkrankung, die durch einen pulmonalen Gefäßumbauprozess charakterisiert ist. Charakteristika des Umbauprozesses sind eine erhöhte Migration und Proliferation von pulmonalarteriellen glatten Muskelzellen (PASMC), eine vermehrte Deposition von Proteinen der extrazellulären Matrix, sowie eine Dysregulation von zytoskeletalen Proteinen. Die Rolle von zytoskeletalen Proteinen an der pulmonalen Hypertonie ist bisher nur unzureichend verstanden und untersucht worden. Im Rahmen dieser Arbeit wurde nach neuen Interaktionspartnern des zytoskeletalen Adapter-Proteins Fhl-1 gesucht, welches erst kürzlich als mögliches, neues Schlüsselprotein für die Entwicklung der pulmonalen Hypertonie identifiziert werden konnte. Schließlich galt es, die Beteiligung des neuen Fhl-1 Interaktionspartners am vaskulären Gefäßumbauprozess und die ihm zugrunde liegenden funktionellen Prozesse zu untersuchen. Mittels Yeast two-Hybrid Untersuchungen konnte in Kooperation mit Dualsystems Biotech AG (Schweiz) Paxillin als neues Fhl-1 bindendes Kandidaten-Protein identifiziert werden. Die native Protein-Protein Bindung konnte durch Ko-Immunopräzipitations-Versuche in PASMC der Maus und des Menschen bestätigt werden. Beide Proteine zeigten zudem eine Ko-Lokalisation in PASMC, sowohl in vitro als auch in vivo. In Lungenproben von Patienten mit idiopathischer pulmonalarterieller Hypertonie (IPAH) konnte eine erhöhte Expression von Paxillin detektiert werden, sowohl auf mRNA als auch auf Protein-Ebene. In lasermikrodissezierten intrapulmonalen Arterien der Maus trat zudem eine vermehrte Paxillin-Expression in der Hypoxie-induzierten pulmonalen Hypertonie auf. In PASMC isoliert aus dem Monocrotalin-Modell der pulmonalen Hypertonie ergab sich die Tendenz einer gesteigerten Paxillin-Expression. Auf Zellebene wurde der Einfluss von Paxillin auf die Zell-Physiologie deutlich. Das Paxillin silencing inhibierte Adhäsions- und Proliferations-Vorgänge und erhöhte das Apoptose-Verhalten von humanen PASMC; reguliert werden diese Prozesse möglicherweise über die Kinasen Akt und Erk1/2. Neben der erhöhten Paxillin-Expression in IPAH konnte in den Lungen diesen Patienten auch eine gesteigerte Expression des extrazellulären Matrixproteins Fibronektin nachgewiesen werden. Fibronektin begünstigte das Adhäsions-Verhalten von humanen PASMC, welches wiederum in Folge des Paxillin silencings inhibiert wurde. Neben dem Einfluss auf das Adhäsions-Verhalten von PASMC induzierte Fibronektin eine erhöhte Paxillin Tyrosin 118 Phosphorylierung. Schließlich konnte die Hypoxie als neuer Stimulus für die Paxillin-Expression in humanen PASMC identifiziert werden. Die Inkubation der Zellen unter hypoxischen Bedingungen (1 % O2) bewirkte eine Zunahme sowohl der Paxillin-Expression als auch der Paxillin Tyrosin 31 und 118 Phosphorylierung. HIF-1α silencing Experimente verdeutlichten, dass die Hypoxie-abhängige Expression von Paxillin durch HIF reguliert wird. Zusammenfassend konnte Paxillin als neuer Fhl-1 Interaktionspartner identifiziert werden. Neben Fhl-1 kann auch Paxillin eine funktionelle Rolle in der Physiologie/Pathophysiologie der PASMC zugeordnet werden. Paxillin kann demnach als ein möglicher, neu identifizierter Auslöser für pulmonalvaskuläre Gefäßumbauprozesse angesehen werden.
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