Variabilität des Interleukin-4-Rezeptor-Gens : Definition von Haplotypen und Assoziationsanalysen zur Atopie und Multiplen Sklerose

Abstract

Im Rahmen genomweiter Kopplungsanalysen zeigten zahlreiche chromosomale Regionen und Kandidatengene signifikante Kopplung mit Atopie-Phänotypen, darunter das Gen für die Interleukin-4 Rezeptor-alpha-Kette (IL4R) auf Chromosom 16p12. Interleukin-4 (IL-4) besitzt eine immunregulatorische Schlüsselrolle in der T-Helferzell-2 (Th2) Immunantwort und damit auch in der Induktion der IgE-Synthese. Während die Aminosäuresequenz anderer Zytokin-Rezeptorketten hochgradig konserviert ist, wurden im IL4R-Gen zahlreiche single- nucleotide polymorphisms (SNPs) beschrieben, die zu einem Aminosäureaustausch führen (nicht-synonyme IL4R-SNPs). Strukturelle Varianten der IL-4R-alpha-Kette wurden daher mit einer veränderten Signalübertragung und verschiedenen Erkrankungen, in deren Pathogenese eine Fehlsteuerung der Th1/Th2-Balance postuliert wird, assoziiert. In dieser Arbeit präsentieren wir erstmals die Haplotyp-Blockstruktur im IL4R-Gen. Nach sequenzspezifischer Amplifikation von sieben nicht-synonymen IL4R-SNPs bei insgesmt 158 gesunden Probanden konnten elf putative IL4R-Haplotypen identifiziert werden, von denen vier eine kumulative Frequenz von >90% erreichen. Zwischen den Genabschnitten, die für die intrazelluläre und extrazelluläre Domäne des Rezeptormoleküls kodierenden, befindet sich ein Rekombinations-Hotspot. Beide Teile des Gens verhalten sich im Rahmen von Assoziationsstudien wie unabhängig vererbte Gene. Die in dieser Arbeit durchgeführte Assoziationsstudie an gesunden Probanden (n= 158) zeigt, dass in der Gesamtgruppe keiner der untersuchten IL4R-SNPs mit anamnestischen oder biochemischen Atopie-Phänotypen assoziiert ist. Allerdings zeigen die seltenen SNPs einen Trend zu niedrigeren Gesamt-IgE-Spiegeln. Diese Assoziation war für die Varianten A375, R406 und P478 in der Gruppe der Nicht-Atopiker (n= 90) signifikant (p< 0,05). Ferner zeigen die Varianten R551 und P478 eine verminderte IL-4-induzierte CD23-Expression auf B-Lymphozyten. Daher stellen wir die Hypothese auf, dass die untersuchten IL4R-SNPs in unterschiedlichem Ausmaß mit relativer Hemmung der IL-4-induzierten Signaltransduktion assoziiert sind. Dies führt konsekutiv zu niedrigeren Gesamt-IgE-Spiegeln. Die untersuchten Genvarianten könnten den basalen IgE Spiegel modulieren, stellen jedoch vermutlich keinen Suszeptibilitätsfaktor für atopische Erkrankungen dar. Eine kürzlich durchgeführte Kandidatengenstudie ergab eine mögliche Kopplung der Multiplen Sklerose (MS) mit IL4R. Die vorliegende Assoziationsstudie an 332 MS-Patienten zeigt, dass die R551-Variante möglicherweise mit der Subform der primär progessiven MS (PPMS) assoziiert ist (p= 0,001), aber keinen generellen genetischen Risikofaktor für die MS darstellt. Die verminderte IL-4-Rezeptorfunktion könnte zu einer Th1-dominierten Immunantwort prädisponieren, die eine wichtige Rolle in der MS-Pathogenese spielt. Dennoch ist es interessant, dass R551 häufiger bei MS-Patienten mit Autoantikörpern gegen Myelin-oligodendrocyte-glycoprotein (MOG) vorkommt. Die große genetische Variabilität im IL4R-Gen wird auf evolutionäre Selektionsmechanismen zurückgeführt. So ist eine Th1-dominierte Immunantwort für die Abwehr von bakteriellen Infektionen erforderlich, während eine Th2-dominierte Immunantwort zur Elimination von Parasiten beiträgt. Die genetische Variabilität an einem Schlüsselgen der Th1/Th2-Balance wäre mit der Resistenz einer Population gegen verschiedene Klassen von Krankheitserregern assoziiert. Die Bedeutung der IL4R-SNPs in der Abwehr parasitärer Erkrankungen werden zukünftige Untersuchungen klären müssen.