Die Wirkung der Echinocandine auf das respiratorische Flimmerepithel der murinen Trachea

Abstract

Echinocandine haben sich als neue Behandlungsstrategie zur Therapie invasiver Mykosen bei kritisch kranken Patienten etabliert. Insbesondere bei diesem Patientenkollektiv spielt die mukoziliäre Clearance der Lunge zur Verhinderung pulmonaler Infekte eine zentrale Rolle. In dieser Arbeit wurde die Wirkung der Echinocandine auf das Trachealepithel untersucht. Caspofungin, Micafungin und Anidulafungin stimulieren die Partikeltransport-geschwindigkeit des murinen Flimmerepithels in einer Konzentration von 50 µg/ml. Die weitere Untersuchung von Caspofungin als Hauptvertreter der Echinocandine zeigte eine calciumabhängige Stimulation der PTG. Der intrazelluläre Calciumanstieg, welcher durch Caspofungin hervorgerufen wurde, wurde aus intrazellulären Calciumspeichern generiert. Dies konnte durch Experimente in calciumfreiem Puffer, versetzt mit dem Calciumchelator EGTA, bei murinen Tracheen sowie bei kultivierten HTE-Zellen gezeigt werden. Speziellere Untersuchungen der HTE-Zellen ergaben, dass Caspofungin über Aktivierung des Ryanodin-Rezeptors Calcium aus intrazellulären coffeinsensitiven Calciumspeichern, dem ER, freisetzt. Caspofungin bewirkt eine Calciumliberation aus dem ER über Aktivierung des Ryanodin-Rezeptors und stimuliert auf diesem Weg die Dynein-Mikrotubuli-Interaktion der Kinozilien, die folglich ihre Zilienschlagfrequenz erhöhen und so die mukoziliäre Clearance der Trachea steigern. Aus der eingeschränkten, dennoch vorhandenen Reaktionsfreudigkeit auf Caspofungin in calciumfreiem Puffer ergibt sich die Annahme, dass die Freisetzung von Calcium aus dem ER durch Caspofungin einen zusätzlichen calciumgetriggerten Calciumeinstrom, vermutlich über STIM1 und ORAI1, in calciumhaltigem Puffer bewirkt. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass Echinocandine neben ihrer antimykotischen Eigenschaft die mukoziliäre Clearance der unteren Atemwege steigern und so protektiv gegen Infektionen der Lunge wirken.