Die Rolle der organischen Kationentransporter OCT1, OCT2 und OCT3 bei der Serotonin-induzierten Bronchokonstriktion der Maus
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Zusammenfassung
Die Atemwege der Maus reagieren sowohl auf Serotonin (5-HT) als auch auf Acetylcholin (ACh) mit einer Konstriktion. Früheren Veröffentlichungen zufolge basiert die 5-HT-induzierte Bronchokonstriktion auf zwei verschiedenen Mechanismen. Einerseits über die direkte Stimualtion der 5-HT-Rezeptoren der Atemwege und andererseits indirekt über die Freisetzung von ACh [1]. Nach Moffatt et al. [3] erfolgt die 5-HT-induzierte Kontraktion der Mäusetrachea durch non-neuronale ACh-Freisetzung aus dem Trachealepithel. Lips et al. [8] zeigten kürzlich, dass die organischen Kationentransporter OCT1 und OCT2, die in einer Vielzahl von non-neuronalen Zellen und auch in den meisten respiratorischen Epithelzelltypen exprimiert werden, im Gegensatz zum OCT3 in vitro ACh transportieren. Basierend hierauf entstand die Hypothese, dass 5-HT neben der direkten Wirkung auch eine Freisetzung von ACh aus dem Atemwegsepithel via OCT induziert und somit eine Bronchokonstriktion auslöst. Zur Überprüfung dieser Hypothese diente die Videomorphometrie am Modell der vitalen Lungenschnittpräparationen (Precision-Cut Lung Slices, PCLS). An zwei OCT-defizienten Mäusestämmen, OCT1/2-/- und OCT3-/-, und dem korrespondieren Wildtyp (WT)-Mäusestamm wurde die Bronchokonstriktion und deren Inhibition durch Atropin (10-4 M), Corticosteron (10-6 M) und Quinin (10-4 M) untersucht. Zur Klärung der cholinergen Komponente der 5-HT-induzierten Bronchokonstriktion erfolgte zudem eine Versuchsreihe mit Muskarinrezeptor (MR)-2/3-defizienten Mäusen, die bekanntermaßen auf Stimulation durch Muskarin keine Bronchokonstriktion zeigen [15], und dem korrespondierenden WT. Muskarin (1 µM) führte in OCT1/2-/--Mäusen zu einer signifikant stärkeren Bronchokonstriktion als 5-HT (1 müM), wohingegen OCT3-/-- und WT-Bronchi im Vergleich zu OCT1/2-/--Bronchi eine schwächere Muskarin-induzierte Kontraktion aufwiesen. Die 5-HT-induzierte Bronchokonstriktion war, im Vergleich zum korrespondierenden WT, sowohl bei OCT-/-- als auch M2/3-/--Tieren, die auf cholinerge Stimulation nicht reagierten, unverändert. Der inhibitorische Effekt von Atropin (10-4 M) blieb in allen OCT-/--, WT- und sogar in MR2/3-/--Tieren bestehen. Corticosteron (10-6 M) hemmte in OCT1/2-/-- und WT-Mäusen signifikant die 5-HT-induzierte Bronchokonstriktion, während sich bei OCT3-/--Bronchi keine inhibitorische Wirkung des Glucocorticoids zeigte. Die innerhalb der vorliegenden Arbeit erfassten Daten widerlegen die ursprüngliche Hypothese einer Beteiligung von ACh an der 5-HT-induzierten Bronchokonstriktion, schließen aber eine OCT-vermittelte epitheliale ACh-Freisetzung in Folge eines anderen Stimulus als 5-HT nicht aus. Die Bronchonkonstriktion der MR2/3-defizienten Mäuse nach 5-HT-Applikation zeigt, dass ein anderer konstriktorischer Faktor als ACh durch 5-HT freigesetzt wird. Atropin (10-4 M) ist in dieser Dosierung als unspezifisch zu betrachten, da die Hemmung der 5-HT-induzierten Kontraktion sogar in MR2/3-/--Mäusen bestehen bleibt. Einen Hinweis auf das Vorhandensein einer epithelialen MR1- und OCT1/2-abhängigen Bronchodilatation durch Freisetzung einer relaxierenden Substanz liefert die verstärkte Reaktion der OCT1/2-/--Mäuse auf Muskarin. Die 5-HT-induzierte Bronchokonstriktion erfolgt, resultierend aus der gleich bleibenden und nicht, wie erwartet, verminderten Kontraktion der OCT1/2-/--Bronchi auf 5-HT, unabhängig von OCT1 und 2. 5-HT bewirkt auf zwei unterschiedlichen Wegen eine Kontraktion, nämlich indirekt über Freisetzung eines non-cholinergen konstriktorischen Faktors und direkt über Stimulation der 5-HT-Rezeptoren. Eine Hemmung dieses Mechanismus ist mit dem Glucocorticoid Corticosteron (1 µM) durch Blockade des OCT3 möglich, wodurch der OCT-Subtyp OCT3 indirekt an der 5-HT-induzierten Bronchokonstriktion beteiligt ist.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler 2006