Mechanismen der protektiven Wirkung des Adenosinanalogons 3-Deazaadenosin bei der Lipopolysaccharid induzierten septischen Kardiomyopathie
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Zusammenfassung
Sepsis und septischer Schock gehen noch immer mit einer hohen Mortalität einher. Neben einer generellen Organdysfunktion kommt es zu einer Verschlechterung der kardialen Funktion, die als septische Kardiomyopathie bezeichnet wird und zu der hohen Mortalität beiträgt. Ursächlich steht eine überschießende Entzündungsreaktion im Vordergrund. Die Extravasation und Akkumulation von aktivierten Leukozyten im Gewebe spielt dabei eine wichtige Rolle, da es dadurch zu einer exzessiven lokalen Freisetzung von Entzündungsmediatoren im Herzgewebe kommt. Für 3-Deazaadenosin (c3Ado), ein potenter Inhibitor der S-Adenosylhomocysteinhydrolase, sind immunmodulatorische und antiinflammatorische Eigenschaften bekannt. Ziel dieser Arbeit war es, diese Eigenschaften von c3Ado bei der septischen Kardiomyopathie zu untersuchen und Mechanismen der protektiven Wirkung von c3Ado auf die Myokarddepression aufzuzeigen. Die Untersuchungen wurden am Rattenmodell mit Lipopolysaccharid (LPS) induzierter Sepsis durchgeführt.Durch Behandlung mit c3Ado konnte die LPS-induzierte Endothelzellaktivierung/vermehrte Expression der Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und VCAM-1 verhindert werden. Die Expression von P-Selektin, das bereits vorgeformt in den Weibel-Palade-Körperchen im Endothel vorliegt, wurde nicht beeinflusst. Durch immunhistochemische Färbung gegen CD11b, ED1 und gp91phox konnte eine Hemmung der Migration aktivierter Leukozyten aus den postkapillären Venolen in das Myokard nachgewiesen werden. Dies führte zu einer verminderten Akkumulation iNOS positiver polymorphkerniger Neutrophiler und konsekutiver NO-Produktion sowie einer verminderten lokalen Sauerstoffradikalfreisetzung. Die Aktivität der endothelialen Stickstoffsynthetase (eNOS) wurde durch c3Ado nicht beeinflusst. 3-Deazaadenosin beeinflusst vor allem die endotheliale Seite der Leukozyten-Endothelzell-Interaktion: Mittels FACS-Analyse war eine Hemmung der CD11b-Expression auf den zirkulierenden aktivierten Neutrophilen nicht nachweisbar. Wir konnten im Myokard einen inhibitorischen Effekt von c3Ado auf die Bindungsaktivität des Transkriptionsfaktors NF-?B als einen zentralen Entzündungsmediator zeigen. 3-Deazaadenosin greift somit auf verschiedenen Ebenen in die Entzündungskaskade bei der septischen Kardiomyopathie ein. Die kardioprotektive Wirkung macht c3Ado zu einer interessanten potentiellen Substanz zur Behandlung der kardialen Dysfunktion bei Sepsis.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Shock. 19, 2003, No. 3, S. 245 251