Immunmodulation und Dosis-Wirkungsbeziehung des kardioprotektiven Adenosinanalogons 3-Deazaadenosin bei der Lipopolysaccharid induzierten septischen Kardiomyopathie
Der progrediente Verlauf der Sepsis ist neben zahlreichen anderen Organdysfunktionen von massiven kardialen Funktionsstörungen begleitet, für deren Bezeichnung sich in den vergangenen Jahren das Krankheitsbild der septischen Kardiomyopathie etabliert hat. Pathophysiologisch zeichnet sie sich, trotz eines erhöhten Herzminutenvolumens, durch eine zunehmende Ventrikeldilatation sowie Hypokinesen des Myokards aus, die konsekutiv zu einer verminderten ventrikulären Auswurffraktion und einer erhöhten Ventrikelcompliance führen. Letztlich resultiert das Unvermögen des Herzens, den deutlich gesunkenen systemischen Blutdruck des septischen Patienten adäquat zu kompensieren. Trotz beachtlichen intensivmedizinischen Fortschritts bleibt die Letalität der schweren Sepsis und des septischen Schocks mit über 50% nach wie vor sehr hoch. Von pathogenetischer Bedeutung ist die Invasion von Erregern und deren Pathogenitätsfaktoren, wie z.B. Endotoxin (LPS) gramnegativer Bakterien, die verschiedene, eng miteinander verflochtene Signalwege aktivieren und die inflammatorische Reaktion hervorrufen. Dazu gehören u.a. die Aktivierung von Leukozyten, Endothelzellen, des Transkriptionsfaktors NF-kB sowie die Freisetzung von Zytokinen. 3-Deazaadenosin (c3ado), einem potenten Methylierungshemmer und Inhibitor des NF-kB Signalwegs, konnte in vorangegangenen Studien unserer Arbeitsgruppe am LPS-induzierten Rattenmodell eine kardioprotektive Wirkung nachgewiesen werden. Als Ziel dieser Arbeit galt es deshalb, Erkenntnisse für die Dosis-Wirkungsbeziehung von c3ado und einen möglichen Erklärungsansatz über die kardioprotektive Wirkungsweise zu finden. Unter Verwendung eines weiteren Methylierungsinhibitors (Neplanocin) ohne bislang bekannten hemmenden Einfluss auf den NF-kB Signalweg wurden in verschieden Dosierungen Messungen an zellfrei perfundierten Rattenherzen vorgenommen, immunhistochemische Färbungen ausgewertet und Blutbildanalysen erstellt.Die Perfusionsergebnisse belegen, dass die Applikation von LPS zu einer Erhöhung des koronaren Gefäßwiderstandes sowie zur Abnahme der Kontraktilität des Herzens führen. Während beide Veränderungen durch die Injektion von c3ado dosisabhängig vermindert - in der höchsten Dosierung sogar verhindert werden konnten - blieb Neplanocin ohne kardioprotektive Wirkung. Bei der immunhistochemischen Auswertung zeigte sich, dass LPS nachweislich über die zunehmende Markierung von Adhäsionsmolekülen eine Aktivierung von Endothelzellen bewirkt, die Migration von aktivierten Leukozyten beeinflusst und damit neben morphologischen Gewebeveränderungen zu Mikrozirkulationsstörungen des Herzens im fulminanten Sepsisgeschehen beiträgt. Mit steigender c3ado-Dosierung nahm das Ausmaß der immunhistochemisch verifizierbaren pathologischen Veränderungen ab, während Neplanocin erneut keinen kardioprotektiven Effekt entfaltete. Auch bei der Blutbildanalyse blieb Neplanocin ohne kardioprotektive Wirkung. c3ado hingegen vermag der LPS-induzierten Thrombozytopenie und neutrophilen Granulozytose mit Linksverschiebung entgegenzuwirken. Die Untersuchungen dieser Arbeit zeigen, dass c3ado dosisabhängig kardioprotektiven Einfluss auf die Manifestation der LPS induzierten Kardiomyopathie nimmt. Dabei entfaltet c3ado in der höchsten Dosierung den größten Therapieeffekt, während Neplanocin sich ohne protektive Wirkung erwies. Die Untersuchungsergebnisse lassen vermuten, dass sich das kardioprotektive Potential von c3ado nicht auf eine methylierungs-abhängige Eigenschaft, sondern womöglich auf eine Interaktion mit dem NF-kB Signalweg zurückführen lässt.
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