Expressionsanalyse mechanisch aktivierter kardialer Fibroblasten

Abstract

Die pumonal-arterielle Hypertonie ist charakterisiert durch eine progressive Vaskulopathie pulmonaler Arterien und Arteriolen, die derzeit therapierbar, aber nicht heilbar ist. Die Symptomatik ist unter anderem stark durch eine funktionelle Beeinträchtigung des rechten Ventrikels gekennzeichnet. Pathologische Veränderungen in der Gefäßwand der Lungenstrombahn tragen zu einer chronischen Verengung des Gefäßdurchmessers bei, was wiederum die Nachlast des RV chronisch erhöht. Der RV ist initial in der Lage, diese Erhöhung der Nachlast zu kompensieren, jedoch kommt es im zeitlichen Verlauf zu Veränderungen in der Struktur des RV, die dazu führen, dass dessen Leistung abnimmt. Der erhöhte Widerstand kann dadurch nicht mehr kompensiert werden, was schließlich zum Versagen des RV führt, was häufig letal endet. Dieses finale Stadium ist histopathologisch durch fibrotische Areale im RV gekennzeichnet. Die Fibrose entsteht auf zellulärer Ebene infolge einer Aktivierung von im Gewebe residierender kardialer Fibroblasten, die anschließend vermehrt EZM-Moleküle produzieren, in die Umgebung sezernieren und damit strukturelle Integrität und ein heterogenes Umfeld erzeugen. In dieser Dissertation wurde der Einfluss mechanischer Kräfte auf die Aktivierung humaner kardialer Fibroblasten untersucht. Dazu wurden Studien nach equibiaxialer Dehung und erhöhter Untergrundsteife durchgeführt und Gen- sowie Proteinexpressionsprofile erstellt. Auf Basis der ermittelten Daten wurde ein Modell erstellt, welches den zeitlichen Verlauf der Fibroblastenaktivierung beschreibt. In diesem Modell gingen Fibroblasten nach Stimulation in einen Aktivierungszustand über, in welchem sie als Myofibroblasten vermehrt aSMA (Acta2) und EZM-Bestandteile exprimierten. Diese Phase wurde durch einen Zustand der Regeneration abgelöst, in dem sich die Gen- und Proteinexpression der Fibroblasten schrittweise der Expression des Ausgangszustandes annäherten. Die Expression osteogener Marker folgte dem Verlauf der Aktivierung mit einer Rückkehr zum Ausgangszustand bei aufrechterhaltener Stimulation über die Zeit. Des Weiteren konnten in dieser Studie Unterschiede in der molekularen Verarbeitung mechanischer Signale in Abhängigkeit von der Interaktion mit umgebenden EZM- Bestandteilen detektiert werden, was auf die Interaktion mit Integrinen zurückgeführt wurde. Zusammengefasst lässt sich sagen, dass kardiale Fibroblasten durch mechanische Stimuli stereotyp profibrotisch aktiviert werden und diesen Stimulus im zeitlichen Verlauf durch biochemische Anpassung kompensieren.