Functional characterization of peroxisomes in the heart and the role of Pex11a and Pex14 in cardiomyocytes

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2017

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-14613

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Peroxisomen sind ubiquitäre Zellorganellen, die ihre Hauptfunktion im Stoffwechsel von Lipid und reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) ausführen. Peroxisomen spielen eine sehr wichtige Rolle in der Erhaltung der Lipidhomöostase innerhalb der Zelle und der Verhinderung von Krankheitsprozessen.Die Wichtigkeit der normalen peroxisomalen Funktionen und deren wichtige Bedeutung bei ihrem Funktionsausfall werden in vielen Zellweger-Syndrom Patienten und Mausmodellen deutlich. Da Patienten mit Zellweger-Syndrom eine extrem kurze Lebenserwartung haben, wurden kardiologische Symptome der Patienten bisher nicht als Todesursache beobachtet und berichtet. Bei leichteren Phenotypen von peroxisomalen Erkrankungen, z.B. adulte Refsum-Symdrom-Patienten, sind jedoch klare Zeichen der kardialen Dysfunktion deutlich präsent.Die am Anfang der Doktorarbeit durchgeführte Datenbanksuche bestätigte bereits die Expression vieler peroxisomaler Gene im Herzen von der C57BL/6J-Mäusen. Weiterhin, zeigten die Ergebnisse dieser Thesis, dass die peroxisomalen Enzymaktivitäten und Expressionen unterschiedlich waren zwischen Herz und Leber, und dass die Verteilung und Anzahl der Peroxisomen in Vorhöfen und Herzkammern voreinander abweichend waren. In den Herzkammern, war der Gehalt der peroxisomalen mRNAs und Proteine deutlich höher als in den Vorhöfen. Die postnatale Entwicklung und Reifung des Herzens wurde begleitet von einer deutlichen Veränderung der Peroxisomenmarker. In der Tat, könnten somit peroxisomale Gene als mögliche Krankheitsmarker geeignet sein. Nach Ischämie-Reperfusion des Herzens, wurde eine starke Reduzierung an Pex11a; und eine Erhöhung des Pex14 Gens beobachtet, was darauf hindeutet, dass Peroxisomen in Ischämie-Reperfusionsschäden involviert sein könnten.Mit Hilfe eines Pex11a; Gen-Knockout Mausmodells, das von unserer Arbeitsgruppe mit-etabliert wurde (Li, et al., 2002), wurde nachgewiesen, dass Pex11a; Gendefekt im Herzen, nicht nur dramatische Störungen der peroxisomalen Gene verursachen konnten, sondern auch zur Veränderungen in Mitochondrien und von endoplasmischen Reticulum Markern führen konnten. Trotz des vorhandenen deutlichen molekularen Phänotyps, wurden unter normalen Bedingungen jedoch kein makroskopischer Phänotyp und keine Änderungen von morphologischen Parametern festgestellt. Obwohl die kardialen Marker in Pex11a; Knockout Kardiomyozyten verändert waren, wurde das Kontraktionsverhalten der Kardiomyozyten nicht beeinflusst. Dagegen, waren die Herzen von Pex11a; knockout Mäusen nicht so resistent gegen Ischämie-Reperfusionsschäden, was darauf hindeutet, dass Peroxisomen und das Pex11a; Gen eine wichtige Rolle bei der Protektion der Herzfunktion im Rahmen der Ischämie-Reperfusionsschädungsprozesse spielen könnten.Zusätzlich wurden Zellkulturstudien an HL-1 Kardiomyozyten durchgeführt, die eine vergleichbare peroxisomale Gene Expression wie Kardiomyozyten im Mausvorhof aufweisen. Weiterhin wurde durch Transfektion von HL-1-Zellen mit Pex14 siRNA ein knockdown Modell des Pex14-Gens zur Nachahmung eines Zellweger-Syndroms in Zellkultur etabliert. Zu den Pex14-defizierten Zellen konnten eine veränderte kardiale Markerexpression, erhöhte mitochondriale Marker sowie eine Hemmung der Proliferation der Zellen beobachtet werden.In Rahmen der vorgelegte Doktorarbeit konnten folgende Erkenntnisse erzielt werden: Peroxisomen sind reichlich in der Linkskammer vorhandeln und unterstützten die normale Herzfunktion. Im Fall eines peroxisomales Gendefekts, kommt es zu Störungen der Homöostase des Herzens. Die prophylaktische oder therapeutische Peroxisominduktion könnte sich deshalb bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, z.B. Ischämie-Reperfusionsschäden, positiv auswirken.

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