Alters- und genotypbedingte Änderungen der Neuropeptidexpression im Hypothalamus von Wildtypen und Melanokortin-4 Rezeptor-defizienten Mäusen
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Zusammenfassung
In extrem adipösen Patientenkollektiven wurde bei etwa 2-4% der Probanden eine Mutation des Melanokortin-4 Rezeptor Gen (MC4r) nachgewiesen, die zu einer Haploinsuffizienz des Melanokortin-4 Rezeptors (MC4R) führt. In der vorliegenden Arbeit wurde am Beispiel eines korrespondierenden Tiermodells ein möglicher Einfluss von Alter und Genotyp auf die komplexe neuronale Kontrolle des Energiehaushaltes im Hypothalamus untersucht. Die untersuchten Mäuse besitzen aufgrund eines genetischen Defektes am MC4r keine funktionellen MC4R (MC4R-defiziente Mäuse). Die Expression verschiedener Neuropeptide wurde im Zielgebiet des lipostatischen Hormons Leptin, dem Nukleus arcuatus (ARC), und in den dem ARC nachgeschalteten Kerngebieten des ventromedialen (VMN) und dorsomedialen (DMN) Hypothalamus ermittelt und mit physiologischen Parametern korreliert. Die Neuropeptidexpression im ARC wird bis zu einem Alter von 56 Tagen wesentlich stärker von Körperfettgehalt bzw. Plasmaleptinkonzentration als von Genotyp und Alter bestimmt. Die Neuropeptid Y (NPY)- bzw. Agouti-related protein (AGRP) Expression sinkt, während die Pro-Opiomelanokortin (POMC)- bzw. Cocaine-and-Amphetamine-regulated Transcript (CART) Expression mit zunehmendem Körperfettgehalt bzw. steigender Plasmaleptinkonzentration ansteigt. Die orexigenen Peptide werden also entgegengesetzt zu den anorexigenen Peptiden beeinflusst. 9 Monate alte Tiere zeigen hingegen keine signifikante Korrelation zwischen der NPY Expression und den untersuchten Parametern. Nach Herauspartialisieren des Körperfettgehaltes beeinflusst der Genotyp am MC4r die Expression aller vier Neuropeptide bei Tieren bis zu einem Alter von 56 Tagen signifikant. Bei den 9 Monate alten Mäusen konnte lediglich ein signifikanter Genotypeinfluss auf die AGRP Expression nachgewiesen werden, wobei der Genotypeffekt umgekehrt zu dem der jüngeren Tiere ist. Die NPY Expression im Hypothalamus ist bei den jüngeren Tieren auf den ARC beschränkt, während sie bei den 9 Monate alten Mäusen auch im VMN und DMN nachweisbar ist. POMC und AGRP werden bei allen untersuchten Altersstufen ausschließlich im ARC exprimiert. Die nachgewiesene CART Expression im DMN wird durch Alter, Genotyp oder Körperfettgehalt der Tiere nicht beeinflusst. Die Anzahl der NPY-exprimierenden Neurone im VMN und DMN ist bei den 9 Monate alten Tieren positiv mit dem Körperfettgehalt und der Plasmaleptinkonzentration korreliert. Eine weitere Zunahme der NPY Expression im VMN und DMN wurde bei -/- Tieren nachgewiesen. Die induzierte NPY Expression im VMN und DMN ist vermutlich auf das Zusammenspiel verschiedener Faktoren zurückzuführen. Aufgrund des Körperfettgehaltes, des Genotyps und/oder des Alters kommt es bei der Neuropeptidexpression im ARC zu Verschie-bungen, die zusätzlich zu einer vorhandenen Leptinresistenz und zum MC4R Defekt die NPY Expression im VMN und DMN induzieren können. Neben den zellbiologischen Untersuchungen wurden Analysen systemphysiologischer Parameter an 9 Monate alten Wildtypen und MC4R-defizienten Mäusen durchgeführt. Diese system-physiologischen Daten wurden mit bereits veröffentlichten Ergebnissen von jüngeren Tieren (Weide et al., 2003) verglichen. 9 Monate alte Männchen aller drei Genotypen wiesen eine signifikant höhere Körpermasse und fettfreie Trockenmasse (FFDM) auf als die Weibchen. Während die männlichen 9 Monate alten Wildtypen höhere Werte für Körperfett aufwiesen als die Weibchen, war das Verhältnis bei den -/- Tieren umgekehrt. Dabei erreichte die Mehrzahl der -/- Weibchen einen maximalen Körperfettgehalt von ca. 60%. Diese Befunde unterscheiden sich von den Daten junger adulter Tiere. Ab einem Alter von 56 Tagen konnte bei fast allen untersuchten Parametern ein Gendosis-abhängiger Effekt auf die Körperzusammensetzung nachgewiesen werden. Im Alter von 35 Tagen zeigen -/- Tiere signifikante Unterschiede in der Körperzusammensetzung gegenüber den +/- und +/+ Tieren. Ein Geschlechtseinfluss lässt sich zwar bei MC4R-defizienten Tieren ab einem Alter von 21 Tagen nachweisen, es kommt jedoch im Gegensatz zu den älteren Tieren bis zu einem Alter von 2 Monaten zu keiner Interaktion zwischen Alter und Genotyp. Bei den jüngeren Tieren stieg die Plasmaleptinkonzentration proportional zur Körperfettmasse und zum Körperfettgehalt an. Bei den 9 Monate alten Männchen und Weibchen waren Körperfettmasse und Plasmaleptinspiegel proportional, Körperfettgehalt und Plasmaleptin-konzentration exponentiell korreliert. Nach Herauspartialisieren des Körperfettgehaltes wurde die Plasmaleptinkonzentration nur bei den 9 Monate alten Weibchen durch den Genotyp beeinflusst, die Plasmaleptinkonzentration von 9 Monate alten Männchen und jüngeren Tieren beiderlei Geschlechts erwies sich nach Herauspartialisieren des Körperfettgehaltes als Genotyp-unabhängig. Die Plasmainsulinkonzentration der 9 Monate alten Tiere zeigte bei Zunahme von Körperfettmasse und Körperfettgehalt einen exponentiellen Anstieg, diese in halb-logarithmischer Darstellung lineare Beziehung unterschied sich bei Männchen und Weibchen signifikant. Ein Einfluss des Genotyps auf die Plasmainsulinkonzentration konnte nicht nachgewiesen werden. Die in der vorliegenden Arbeit erhobenen Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine MC4R Defizienz einen Prozess einleitet, der mit zunehmendem Alter zu einer zunehmenden Entgleisung des zentralen Signalwegs im multifaktoriellen Kontrollsystem des Energiehaushaltes führt und sich dadurch letztendlich auf die Körperzusammensetzung von MC4R-defizienten Mäusen auswirkt.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Wettenberg : VVB Laufersweiler 2005