Charakterisierung Hypoxie-induzierter pulmonalvaskulärer Veränderungen in adulten und fetalen Schafslungen

Abstract

Die persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) stellt eine schwerwiegende Lungenerkrankung des Neugeborenen dar. Dabei wird die chronische fetale Hypoxie als zweithäufigste Ursache aufgezählt, wobei dies nur unzureichend in den bisher etablierten Tiermodellen untersucht worden ist. Ziel dieser Arbeit war es demnach, durch chronische fetale Hypoxie induzierte pulmonalvaskuläre Veränderungen sowie deren mögliche Reversibilität durch Vitamin C zu charakterisieren. Anhand der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit wird deutlich, dass eine chronische Hypoxie-Exposition im letzten Drittel der Schwangerschaft eine PPHN in fetalen Schafen induzierte. Diese PPHN persistierte auch nach der Geburt in adulten Schafen, die unter normoxischen Bedingungen aufwuchsen. Infolge der fetalen Hypoxie kam es zu einer Wandstärkenzunahme der Pulmonalgefäße. Vermutlich führt dies zu einem erhöhten pulmonal-arteriellen Widerstand mit einer Nachlasterhöhung im rechten Ventrikel. Tatsächlich wiesen die adulten Schafe eine rechtsventrikuläre Hypertrophie auf und bildeten so ein Cor pulmonale aus. Somit sind die hier beschriebenen Ergebnisse vergleichbar mit denen, bisher etablierten Methoden zur Ausbildung der PPHN. Lediglich der Muskularisierungsgrad der peripheren Pulmonalgefäße unterschied sich mit Blick auf andere Studien. In den adulten Schafslungen konnten verschiedene Signalwege identifiziert werden, anhand derer die persistierende PPHN erklärt werden könnte. Dabei lassen sich reaktive Sauerstoffspezies (ROS), als mögliches Schlüsselelement vermuten. Gene, die ROS produzieren oder abbauen können, Gene des HIF-Signalweges sowie Gene, die bei der Kontraktion/Relaxation der Pulmonalgefäße beteiligt sind, sind in ihren Expressionen verändert. Zusätzlich zeigte sich eine mögliche mitochondriale Beteiligung bei der Entstehung der PPHN. Wie genau diese in adulten Schafen persistierenden Mechanismen in den fetalen Schafen reguliert wurden, konnte jedoch nicht aufgezeigt werden. Weiterführende Untersuchungen an lasermikrodissezierten Gefäßen sowie Antikörperfärbungen zeigten eine mögliche parakrine Aktivität der Bronchien, die das vaskuläre Remodeling der Pulmonalgefäße verstärkt / initiiert haben könnten. Vitamin C könnte als Radikalfänger in die Dysbalance der vasoaktiven Substanzen eingegriffen haben und unter der Eliminierung von ROS das Gleichgewicht wiederherstellt haben. Die pränatale Vitamin-C-Gabe verhinderte die Ausbildung der PPHN sowohl in den fetalen als auch heranwachsenden adulten Schafen, das sich anhand der stereologischen, histologischen und molekularbiologischen Ergebnisse der vorliegenden Arbeit belegen lässt und scheint in dem hier vorliegenden Modell somit protektiv zu wirken.