Seit der ersten Herztransplantation 1967 wurden zahlreiche Fortschritte in der Früherkennung von Abstoßung und der medikamentösen Immunsuppression erzielt. Die Abstoßung bleibt jedoch weiterhin eine häufige Ursache für die Mortalität und den Organverlust nach Herztransplantation. Durch Analyse verschiedener, apoptose-regulierender Proteine in dem hier verwendeten heterotopen und allogenen Modell (Wistar-Furth zu Lewis) sollte der Ablauf der akuten Abstoßung in transplantierten Rattenherzen nachvollzogen werden. Apoptose läßt sich in diesem Modell in zunehmender Anzahl im Früh-, Intermediär und Spätstadium nachweisen. Der programmierte Zelltod ist Ursache des fortschreitenden Parenchymschadens (Apoptose konnte in jedem 15. Kardiomyozyten nachgewiesen werden) und führt vermutlich letztendlich zum vollständigen Verlust der Myokardfunktion. Histologisch kommt es zu einer progredienten Zellinfiltration, zu ödematöser Schwellung und zum Myozytenuntergang. Während der Abstoßungsprozedur kann bei verschiedenen apoptose-regulierenden Proteinen eine Kozentrationsänderung gemessen werden. Das komplexe Zusammenspiel dieser Eiweiße leitet vermutlich den programmierten Zelltod ein, sowohl in den Kardiomyozyten wie auch in den gewebsinfiltrierenden Immunzellen. Während der akuten Transplantatabstoßung in diesem Modell steigt der Transkriptionsfaktor NF?B in seiner Konzentration und Aktivität, jedoch ohne messbare Veränderung von I?B-a. Die Aktivitätszunahme von NF?B ist möglicherweise erkennbar an einer Zytokin-, Bax-und iNOS-Zunahme. Als Folge der vermehrten iNOS-Produktion wird vermutlich mehr NO freigesetzt, das wahrscheinlich zur Apoptoseinduktion in verschiedenen Zellen beiträgt. Die Zytokine führen zur vermehrten zellulären Infiltration in das Transplantat, während dessen das proapoptotische Protein Bax die Aktivierung von Caspase 3 einleitet. Aktivierte Caspase 3 nimmt an Tag 6 (am Endpunkt verschiedener Apoptoseinduktionswege) an Konzentration zu und stimuliert seinerseits verschiedene Substrate, die für die morphologischen Veränderungen des Zelltodes verantwortlich sind. Eventuell sorgt Caspase 3 auch für die Spaltung des apoptosehemmenden Proteins Bcl-2 in ein kleineres Molekül (posttranskriptionelle Degradation) und beinflußt dadurch das Verhältnis des proapoptotischen Proteins Bax zu seinem Gegenspieler Bcl-2 zu Gunsten von Bax. Akt verliert in diesen Versuchen an Konzentration, dadurch vermindert sich möglicherweise sein hemmender Einfluss auf die proapototisch wirkenden Proteine Bax und Bad. Akt soll jedoch auch hemmend auf FasL einwirken und dieses seinerseits Apoptose induzieren können. Jedoch läuft die Induktion von Apoptose der Kardiomyozyten in diesem Modell vermutlich nicht über FasL. Obwohl Apoptose in diesem Modell zunimmt, kommt es zu einem Verlust an FasL. Das Fas-FasL-System könnte hier ein protektiver Mechanismus für die Kardiomyozyten sein, z.B. die Zellen gegen das Empfängerimmunsystem schützen, oder im Rahmen einer Entzündungsreaktion herunterreguliert werden. Andererseits besteht auch die Möglichkeit, dass FasL in ein kleineres Molekül gespalten wird, das im Sinne eines Chemokines wirkt.
Die Hemmung apoptoseinduzierender Mechanismen ist ein neuer möglicher Ansatz zur Verbesserung des Langzeitüberlebens von kardialen Transplantaten. Tiermodelle wie dieses scheinen geeignet, das Verständnis der komplizierten, biochemischen Abläufe zu vertiefen. Auf diesem Wege könnte es gelingen, eine vereinfachte und spezifische Fühdiagnostik sowie eine pharmakologische Prävention zu entwickeln, die in die Abstoßungskette eingreift. Dieser Ausblick bleibt weiteren Recherchen vorbehalten.
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