Einfluss von HDAC-Inhibitoren auf die tumorinduzierte Angiogenese in der Kolonkarzinomzelllinie Caco-2
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Zusammenfassung
Die Angiogenese ist von essentieller Bedeutung für das Wachstum und die hämatogene Metastasierung solider Tumore. Ihre Hemmung stellt eine vielversprechende Methode der Tumortherapie dar. Es werden zunehmend Hinweise dafür gefunden, dass Hemmstoffe von Histondeacetylasen (HDACs) antiangiogene Potenz besitzen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden diesbezüglich Valproat, Butyrat und Trichostatin A untersucht. Die vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass diese HDAC-Inhibitoren als wirkungsvolle Hemmstoffe tumorinduzierter Angiogenese gelten können. Anhand verschiedener in vitro Angiogenesemodelle ließ sich zeigen, dass Valproat, Butyrat und Trichostatin A in der Lage sind, angiogeneserelevante Endothelzellfunktionen zu hemmen. So wurden die Proliferation, die Migration und die Ausbildung kapillarähnlicher tubulärer Strukturen von human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) durch die Testsubstanzen zum Teil signifikant reduziert. An der Induktion der Angiogenese sind Wachstumsfaktoren wie der fibroblast growth factor (FGF-2) und der vascular endothelial growth factor (VEGF) maßgeblich beteiligt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde unter anderem untersucht, ob Valproat, Butyrat und Trichostatin A ihre antiangiogene Wirkung möglicherweise über eine Beeinflussung dieser bedeutenden proangiogenen Faktoren entfalten. Die vorgestellten Ergebnisse zur Sekretions- und Expressionshemmung von FGF-2 und VEGF auf Protein- bzw. mRNA-Ebene bestätigten diese Überlegung. Ein vorgeschaltetes Signalmolekül in der Wachstumsfaktor-induzierten Angiogenese ist der hypoxia inducible factor-1alpha (HIF-1alpha). Es konnte nachgewiesen werden, dass Valproat, Butyrat und Trichostatin A die Expression dieses Transkriptionsfaktors im Gesamthomogenat von Caco-2 Zellen induzieren. Die Aktivität von HIF-1& #945; in der nukleären Caco-2 Fraktion wurde dagegen reduziert. Diese Resultate lassen sich möglicherweise auf eine Hemmung der nukleären Translokation von HIF-1alpha zurückführen. Desweiteren ließ sich zeigen, dass die proteasomale Aktivität im Caco-2 Zelllysat durch Valproat, Butyrat und Trichostatin A zum Teil signifikant vermindert wurde. Dementsprechend liegt der deutlichen zytoplasmatischen Akkumulation des HIF-1alpha Proteins wahrscheinlich auch eine Hemmung der proteasomalen Degradierung durch die Behandlungssubstanzen zugrunde. Als Konsequenz dieser Ergebnisse wurde die Hypothese aufgestellt, dass die antiangiogene Wirkung der Testsubstanzen über eine Unterbrechung des HIF-1alpha Signals vermittelt wird. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass HDAC-Inhibitoren über eine Beeinflussung der PI3K/AKT Signaltransduktionskaskade möglicherweise auch die Synthese von HIF-1alpha stören. Dies konnte zumindest für Butyrat und Trichostatin A belegt werden. Für Valproat sind diesbezüglich weiterführende Untersuchungen nötig.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Biochemical and Biophysical Research Communications. 316 (2004) 693-697