Die PH ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, die unbehandelt zum Tode führt. Sie ist durch einen erhöhten pulmonalarteriellen Druck, erhöhten pulmonalvaskulären Widerstand sowie die mit PH einhergehenden Gefäßumbauprozesse charakterisiert, die letztendlich zum Rechtsherzversagen führen können. Da die der Erkrankung zu Grunde liegenden Mechanismen noch nicht vollständig entschlüsselt sind, zielen die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten eher auf die Verbesserung der Symptomatik, nicht jedoch auf eine Beseitigung der eigentlichen Ursachen.Im Modell der Hypoxie-induzierten PH der Maus führt eine normoxische Reexposition nach vollständiger Ausbildung der Erkrankung zu einer Gesundung der Versuchstiere. In der vorliegenden Arbeit wurden zur Identifizierung der in diesem Heilungsprozess involvierten Gene genomweite Analysen an Mäusen durchgeführt. Hierbei wurde die S-Adenosylmethionindecarboxylase 1 (AMD-1), ein Enzym der Polyaminsynthese, als ein äußerst stark regulierter Kandidat im Prozess des Revertierens der Hypoxie-induzierten PH gefunden. AMD-1 stellte einerseits eines der am stärksten erniedrigten Gene bei Reoxygenierung dar und andererseits eines der am stärksten erhöhten Gene unter chronisch hypoxischen Bedingungen.Durch in situ Hybridisierung wurde die vermehrte Expression von AMD-1 unter pathophysiologischen Bedingungen einer PH sowohl bei der Maus als auch in humanem Material bestätigt. Des Weiteren zeigte sich eine Lokalisation von AMD-1 in pulmonalen Gefäßen, dem Ort der Umbauprozesse bei PH. Interessanterweise wurde AMD-1 nur in pumonalen Gefäßen unter hypoxischen Bedingungen vermehrt exprimiert und nicht in systemischen Gefäßen, was im Hinblick auf eine pharmakologische Intervention eine gewisse Selektivität für die Lunge versprechen könnte. Unter chronischer hypoxischer Exposition der heterozygoten AMD-1-Knockout-Tiere zeigte sich ein präventiver Phänotyp, der in Verringerung der PH resultierte. Im Gegensatz dazu zeigte eine verminderte Expression der Ornithindecarboxylase 1 (ODC-1), dem zweiten geschwindigkeitsbestimmendem Enzym der Polyaminsynthese neben AMD-1, keinen positiven Effekt auf die Hypoxie-induzierten PH.Des Weiteren konnte diese Arbeit zeigen, dass die Hypoxie-induzierte PH durch vermehrte Proliferation von Zellen der Gefäßwand gekennzeichnet ist, die durch Reoxygenierung normalisiert wurde. Eine verminderte AMD-1-Expression sowohl in vivo als auch in isolierten humanen pulmonalarteriellen glatten Muskelzellen führte zu einer verminderten Proliferation und induzierte gleichzeitig Apoptose. Schließlich konnte in der vorliegenden Arbeit durch computergestützte Analysen und molekularbiologische Methoden der Signalweg aufgeklärt werden, der über EGF-Erk1/2-Egr1 zu einer erhöhten AMD-1-Expression unter hypoxischen Bedingungen führt. Darüberhinaus konnten die Untersuchungen zeigen, dass AMD-1 für die Phosphorylierung der Phospholipase C-γ1 (PLC-γ1) in humanen pulmonalarteriellen glatten Muskelzellen sowie in der Mauslunge notwendig ist. PLC-γ1 ist ein wichtiges Signalmolekül in der Regulation der Calciumhomöostase und somit ein möglicher, wichtiger Effektor des Gefäßumbauprozesses. Zusammengefasst wurde in dieser Studie über in vivo und in vitro Untersuchungen gezeigt, dass AMD-1 den Gefäßumbauprozess bei pulmonaler Hypertonie in vivo steuern kann und dass genomweite Studien, insbesondere im Prozess der Revertierung einer PH im chronisch hypoxischen Mausmodell geeignet sind, neue essentielle Kandidaten der PH-Pathogenese, die auch Ziel einer Therapie sein könnten, zu identifizieren.
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