Der Einfluss des Rezeptortyrosinkinase-Inhibitors Sunitinib auf den rechten Ventrikel bei der Experimentellen Pulmonalen Hypertonie
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Zusammenfassung
Bei der pulmonalen Hypertonie (PH) handelt es sich um eine ätiologisch heterogene Erkrankungsgruppe, die mit einer sehr hohen Mortalität einhergeht. Das Überleben der Patienten liegt unbehandelt bei nur 2,8 Jahren. Die vaskulären Veränderungen bei den meisten Formen der PH sind durch eine Vasokonstriktion gekennzeichnet sowie durch ein abnormes Remodeling, dass sich auf alle Wandschichten der Lungengefäße (Intima, Media und Adventitia) auswirkt. Die Folge hiervon ist eine Abnahme der Gesamtquerschnittsfläche der Lungenstrombahn mit einer konsekutiven Nachlasterhöhung des rechten Ventrikels. Der limitierende Faktor beim Überleben der Patieten ist häufig das Cor pulmonale bzw. das rechtsventrikuläre Versagen. Aktuelle Therapien bewirken nur eine symptomatische Besserung. Vor einigen Jahren wurde ein Paradigmenwechsel angestoßen, der die Gemeinsamkeiten von Neoplasien und dem Remodeling bei der pulmonalen Hypertonie herausstellte. Diese Erkenntnis ermöglichte es zahlreiche molekulare Signalwege aufzudecken und neue Therapieansätze wie beispielsweise den Einsatz von Rezeptortyrosinkinase-Inhibitoren zu entwickeln. Wir haben den Einfluss des Inhibitors Sunitinib, einem etablierten Therapeutikum aus der Onkologie, auf die Umbauprozesse im rechten Herzen untersucht. Sunitinib hemmt die Rezeptoren VEGFR1-VEGFR3, PDGFR alpha und PDGFR beta, KIT, Flt-3 sowie CSF-1R und RET. Als Referenzsubstanz verwendeten wir Sorafenib, für welches bereits eine gute experimentelle Wirksamkeit gezeigt werden konnten. Um eine direkte Wirkung auf das Herz nachweisen zu können, verwendeten mir neben dem klassischen MCT Modell in Ratten das PAB Modell, ebenfalls in Ratten, bei dem die Pulmonalarterie mechanisch mit einem Hämoclip eingeengt wird. Wir konnten eine Erhöhung der Expression der Sunitinib Zielstrukturen PDGFR , PDGFR alpha und CSF-1R auf mRNA Niveau in den rechten Ventrikeln von erkrankten Tieren nachweisen. Eine erhöhte PDGFR beta Expression und Aktivität konnte auf der Proteinebene im Western Blot bestätigt werden. Sunitinib konnte in vivo einen deutlichen hämodynamischen Effekt zeigen und senkte den RVSP im MCT Modell dosisabhängig. Die rechtsventrikuläre Hypertrophie, ausgedrückt als Verhältnis von rechtem ventrikel zum linken Ventrikel und Septum fiel ebenfalls dosisabhängig bei MCT und bei PAB im Vergleich zu den jeweiligen Placebogruppen. In RTq-PCR Untersuchungen konnten wir zeigen, dass sich unter der Gabe von Sunitinib sowohl Marker der rechtsventrikulären Hypertrophie als auch Marker für die kardiale Fibrose signifikant besserten. Wir konnten dies anhand von Proliferationsassays weiter verifizieren, in denen Sunitinib dosisabhängig die durch PDGF-BB, EGF und bFGF induzierte Proliferation von kardialen Fibroblasten der Ratte hemmen konnte. Rezeptortyrosinkinasen und Sunitinib im Speziellen könnten ein wichtiges neues Mittel in der Therapie der pulmonalen Hypertonie werden, die trotz vieler neuer Ansätze noch immer eine fatale Erkrankung mit progressivem Verlauf ist. Diesen positiven Ergebnissen folgend werden noch weitere präklinische und klinische Daten notwendig sein um den tatsächlichen Nutzen dieser neuen Medikamente realistisch einschätzen zu können.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler