Benzodiazepinrezeptorabhängige Modulation intrazellulärer Amino- und alpha-Ketosäuren sowie ausgewählter Immunfunktionen polymorphkerniger Granulozyten

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2007

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-13284

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Diese Arbeit beschäftigt sich mit dem Einfluss von Midazolam auf den intragranulozytären Aminosäure- und alpha-Ketosäuregehalt in neutrophilen polymorphkernigen Granulozyten (PMN) sowie auf essentielle granulozytäre Immunfunktionsparameter. Dabei fungiert der intrazelluläre Aminosäure- und alpha-Ketosäurebestand als relevanter Parameter für einen physiologischen Zellmetabolismus und als ein Indikator hinsichtlich des Zustands grundlegender PMN-Zellfunktionen im Rahmen pathophysiologischer oder immunonutritiver Geschehen. Ferner sollte der Einfluß von peripheren Benzodiazepin- sowie Opiatrezeptoren als potentieller Mechanismus im Rahmen der Signalweitergabe möglicher midazolaminduzierter zellulärer Stoffwechselveränderungen identifiziert werden. Insbesondere PMN sind hier wissenschaftlich von besonderem Interesse, da sie eine wichtige Komponente im Rahmen der Immunabwehr im menschlichen Körper darstellen, einen aktiven Aminosäure- und alpha-Ketosäurestoffwechsel aufweisen, anderen differenzierten kernhaltigen Gewebezellen (z.B. Nieren-, Muskel- und Leberzellen) in Komplexität und Vielfalt ihrer intrazellulären Stoffwechselwege gleichen und speziell auch für die intermittierende Probengewinnung im Rahmen eines erweiterten klinischen Monitorings (z.B. bei kritisch kranken Patienten) leicht zugänglich sind. Die vorliegenden Ergebnisse belegen, dass Midazolam signifikante dosis- wie auch expositionszeitabhängige Modulationen der freien intrazellulären Amino- und alpha-Ketosäurepools, sowie parallel auch wichtige Veränderungen granulozytärer Immunfunktionsparameter induzieren kann. Midazolamvermittelte Effekte finden sich hierbei insbesondere bei intragranulozytären glutamin-, arginin-, ornithin- und taurinabhängigen Stoffwechselprozessen. Ferner belegen die erhobenen Befunde eine Benzodiazepinrezeptorvermittelte Modulation der gemessenen granulozytären Immunfunktionsmarker und ebenso auch der intragranulozytären Amino- und alpha-Ketosäuregehalte, denn midazolaminduzierte Effekte ließen sich ebenfalls durch den peripheren Benzodiazepinrezepto-ragonisten Ro 5-4864 auslösen bzw. durch den selektiven Rezeptorantagonisten PK 11195 vollständig aufheben. Eine Kombination von Ro 5-4864 mit Midazolam induzierte hier sogar additive dosis- und inkubationszeitabhängige Effekte. Dies gelang weder durch den Antagonisten an zentralen Benzodiazepinrezeptoren Flumazenil noch durch den am GABA-Komplex wirkenden Opiatantagonisten Naloxon. Da die Modulation der beobachteten Amino- bzw. alpha-Ketosäuren allerdings nicht zwangsläufig die Beeinflussung einzelner spezifischer zellulärer Stoffwechselwege widerspiegeln muss, kann daher auch im Rahmen dieser Arbeit nur vermutet werden, dass pharmakologisch induzierte Konzentrations- sowie Kompositionsveränderungen der freien intragranulozytären Amino- und alpha-Ketosäurepools relevante stoffwechselphysiologische Determinanten darzustellen scheinen, welche die Ausprägung und Qualität der granulozytären Immunantwort indirekt beeinflussen können. Alle in dieser Arbeit beobachteten Effekte müssen bei den behandelten Patienten daher nicht zwangsläufig zu einer perioperativen Immunsuppression führen, jedoch könnte der klinische Einsatz von Midazolam oder anderen Benzodiazepinen mit ähnlichen pharmakologischen Eigenschaften eine bereits geschwächte Immunabwehr nach Trauma, Operation oder während eines Intensivaufenthalts möglicherweise zusätzlich beeinträchtigen. Weitere klinische Forschungstätigkeit wird erforderlich sein, um diese Frage hinreichend klären zu können.

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