Angiogenesehemmung durch niedermolekulare Peptidantagonisten des Vitronektinrezeptors : Modellversuche an der Retina der Maus
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Zusammenfassung
Einleitung: Mikrovaskuläre Veränderungen bei Diabetes mellitus sowie Frühgeborenen-retinopathie und andere ischämische Netzhauterkrankungen führen zu unkontrollierter Gefäß-neubildung in der hypoxischen Netzhaut. Im Mausmodel hypoxieinduzierter Retinopathie hemmen niedermolekulare Peptidantagonisten des Integrinrezeptors vom Vitronektintyp (VNR) retinale Neovaskularisationen (RNV) sehr effektiv, wenn eine systemische Behandlung vor dem Einsetzen der Angiogenese begonnen wird (Hammes et al., 1996). Klinisch relevante Fragestellungen sind, ob dieser Ansatz bei präexistierenden und aktiven retinalen Neovaskularisationen effektiv ist und, ob VNR-Peptidantagonisten topisch appliziert werden können, da anhaltende systemische Verabreichung das Risiko unerwünschter Wirkungen birgt und wiederholte intraokuläre Injektionen klinisch impraktikabel sind. Zielsetzung war es, a) die Dynamik der Integrin- und Wachstumsfaktorexpression in dem Mausmodell sauerstoffinduzierter Retinopathie, b) die Ligationshemmung des VNR als Sekundärinterventionsansatz nach dem Beginn der Angiogenese und c) die hemmende Kapazität des RGD-Peptidantagonisten auf präretinale Neovaskularisationen nach topischer Applikation in Form von Augentropfen zu untersuchen. Methoden: Sieben Tage alte Mäuse wurden für fünf Tage 75%igem Sauerstoff ausgesetzt. Nach der Rückkehr in Raumluft wurde die Kinetik retinaler Angiogenese a) durch Western-Blot-Analyse der Expression des alphav-Integrins sowie des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors und des Fibroblastenwachstumsfaktors und b) mittels Fluoreszenzangiographien und quantitativer Histologie an verschiedenen Zeitpunkten untersucht. Den Ergebnissen zufolge wurde die fünftägige systemische Therapie verschiedener Dosierungen des RGD-Peptids mit einer Verzögerung von zwei beziehungsweise fünf Tagen nach der Rückkehr in Raumluft eingeleitet. In einem Augentropfen-Therapieansatz wurde der Peptid-Antagonist in einer speziell hergestellten Lösung topisch appliziert. Das jeweilige Therapieergebnis wurde mittels Fluoreszenzangiographien und quantitativer Histologie evaluiert. Ergbenisse: Direkt nach Beginn der Hypoxiephase war die alphav-Integrinexpression am ausgeprägtesten, es folgte ein schneller Rückgang. Die VEGF-Expression war während der initialen Angiogenesephase erhöht und sank anschließend auf basale Werte, während FGF-2 während der gesamten Angiogeneseperiode ausgeprägt war. Maximale Gefäßneubildung wurde zwischen dem Tag p17 und p19 beobachtet. Der frühe Sekundärinterventionsansatz reduzierte präretinale Neovaskularisationen dosisabhängig mit einer maximalen Hemmung von 56%. Die weiter verzögerte Therapie zeigte auch mit der Maximaldosis keinen Effekt. Bei der histologischen Begutachtung parenchymatöser Organe wie Herz oder Niere wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Die Augentropfentherapie erbrachte eine dosisabhängige Wirkung mit einem Maximaleffekt von 48%. Schlussfolgerung: Mit niedermolekularen Integrin-Peptidantagonisten kann eine wirkungsvolle Inhibition eines aktiven Angiogeneseprozesses ohne erkennbare Nebenwirkungen erzielt werden. Frühzeitige Intervention ist hierbei von entscheidender Bedeutung. Nach den Ergebnissen ist die angiogeneseassoziierte alphav-Integrinexpression eher VEGF- als FGF-2 abhängig und die Effektivität der RGD-Therapie bei angioproliferativer Retinopathie ist nur solange gegeben, wie das Zielmolekül exprimiert wird. Größe und biochemische Eigenschaften des Peptids ermöglichen seine topische Applikation und wirkungsvolle Hemmkonzentrationen an der Netzhaut. Dieser Ansatz ermöglicht es, potentielle Nebenwirkungen zu minimieren und den therapeutischen Effekt zu maximieren. Er stellt eine klinisch durchführbare Langzeitapplikationsform dar, die systemische Verabreichung und intraokuläre Injektionen umgeht.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Horm. Metabolic Research, 33 (2001), S. 307 311; Diabetologia, 45 (2002), S. 262-267