Immunseneszenz, subklinische Entzündung und Insulinresistenz im Alter - Modulation durch einen gesunden Lebensstil?

Abstract

CD8+ EMRA T-Zellen akkumulieren im alternden Organismus und produzieren eine beträchtliche Menge proinflammatorischer Zytokine, womit sie eine entscheidende Rolle in der Entstehung und Aufrechterhaltung subklinischer Entzündungsprozesse spielen könnten. Metabolite des Kynurenin-Stoffwechselwegs scheinen diese chronischen Entzündungsprozesse zu unterhalten, da sie einerseits im Rahmen eines proinflammatorischen Milieus vermehrt synthetisiert werden und andererseits eine Schlüsselrolle bei der T-Zell-Differenzierung und der Induktion von Entzündungsmediatoren spielen. Subklinische Entzündung zeigt sich insbesondere in übergewichtigen älteren Menschen aggraviert und bedingt die Entstehung chronischer Erkrankungen wie Diabetes mellitus Typ 2. Das Ziel dieser kumulativen Dissertation war es zunächst im Rahmen einer Querschnittstudie (Boßlau et al., 2021) Zusammenhänge zwischen (übergewichtsassoziierter) subklinischer Entzündung, Veränderungen im Kynurenin-Stoffwechselweg und der Akkumulation terminal differenzierter CD8+ EMRA T-Zellen im alternden Menschen zu untersuchen sowie ihre klinische Relevanz hinsichtlich der Entstehung einer gestörten Insulinsensitivität zu überprüfen. In der darauf aufbauenden Längsschnittstudie (Boßlau et al., 2023) sollte anschließend der Einfluss eines zwölfwöchigen Kraft-Ausdauertrainings auf die Parameter analysiert werden. 134 untrainierte Probandinnen im Alter zwischen 50 und 70 Jahren wurden in die Querschnittstudie (Boßlau et al., 2021) eingeschlossen. Ihre anthropometrischen Daten wurden erfasst sowie die prozentuale Verteilung der Subtypen der CD8+ T-Zell-Population aus dem peripheren Blut mittels Durchflusszytometrie bestimmt. Außerdem wurden die Konzentrationen der Metabolite des Kynurenin-Stoffwechselwegs mittels einer Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC), gekoppelt mit einem Massenspektrometer (MS), quantifiziert und die Insulinsensitivität anhand des homöostatischen Modells (HOMA) analysiert. Die statistische Auswertung ergab eine signifikante Assoziation zwischen einem erhöhten Anteil zirkulierender CD8+ EMRA T-Zellen und einer verminderten Insulinsensitivität. Außerdem korrelierten höhere Konzentrationen von Kynurenin im peripheren Blut mit einer verminderten Insulinsensitivität. Darüber hinaus wurden die CD8+ EMRA T-Zellen als auch die Kynurenin-Konzentration als Mediatorvariablen in der übergewichtsinduzierten Reduktion der Insulinsensitivität ermittelt. Dies wurde durch die Tatsache gestützt, dass insbesondere die Subgruppe der Probanden mit einem als fettleibig eingestuften BMI (> 30 kg/m²) einen höheren Anteil an CD8+ EMRA T-Zellen sowie erhöhte Kynurenin-Konzentrationen aufwies. Im Anschluss an die Querschnittstudie wurden die Probandinnen im Rahmen der Längsschnittstudie (Boßlau et al., 2023) randomisiert für 12 Wochen auf eine Kontroll- (n=25) oder Interventionsgruppe (n=53) verteilt. Die Proband*innen der Interventionsgruppe absolvierten zweimal wöchentlich ein kombiniertes Kraft-Ausdauer-Training in kooperierenden Fitnesseinrichtungen unter standardisierten Bedingungen. Außerdem wurde die Interventionsgruppe nochmals unterteilt. Eine Hälfte absolvierte lediglich das Trainingsprogramm (n=29), während die andere Hälfte zusätzlich eine Ernährungsintervention gemäß Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (DGE) erhielt (n=24). Im Anschluss an die Interventionsphase wurden die Zielparameter analog zur Querschnittstudie erhoben und hinsichtlich Zeit- und Gruppenunterschieden statistisch überprüft. Es konnte gezeigt werden, dass sich das 12-wöchige kombinierte Kraft-Ausdauertraining positiv auf den BMI sowie die Insulinsensitivität auswirkte und die progressive Akkumulation von CD8+ EMRA-Zellen, verglichen mit der Kontrollgruppe, reduzierte. Darüber hinaus beeinflusste das Training den Kynurenin-Stoffwechselweg, indem es die Konzentration der neuroprotektiven Kynurensäure im peripheren Blut erhöhte. Die begleitende Ernährungsintervention erbrachte keinen zusätzlichen Benefit. Die Erkenntnis, dass CD8+ EMRA T-Zellen sowie Metabolite des Kynurenin-Stoffwechselwegs einen Beitrag in der Pathophysiologie einer reduzierten Insulinsensitivität spielen könnten, ist aus zweierlei Gründen wichtig. Zum einen könnten Analysen dieser Parameter einen prädiktiven Marker für eine beginnende Insulinresistenz darstellen. Zum anderen wäre es wichtig, potentielle molekulare Wechselwirkungen zu identifizieren, wie CD8+ EMRA T-Zellen oder Kynurenin-Metabolite mit insulinsensitiven Organen interagieren. Somit könnten möglicherweise neue Targets in der Behandlung und Prävention des Diabetes mellitus Typ 2 aufgedeckt werden. Ein kombiniertes Kraft-Ausdauer-Training erscheint geeignet, um den Kynurenin-Stoffwechselweg zu rebalancieren und die progressive Zunahme des CD8+ EMRA T-Zell-Pools im Alter zu vermindern. Es bedarf jedoch weiterer Forschungsarbeiten, welche die Effektivität unterschiedlicher Trainingsregime miteinander vergleichen.