Dosis- Wirkungsbeziehung einer Interferon beta Therapie auf die endogene Interferon beta Produktion am Beispiel einer Therapie mit Interferon beta 1a 22 myg versus 22 myg/44 myg
Die Multiple Sklerose ist die häufigste chronisch- entzündliche ZNS- Erkrankung in der westlichen Welt und Australien. Die Pathophysiologie beruht auf autoreaktiven T- Zellen, welche sich vornehmlich gegen das myelobasische Protein von Oligodendrozyten richten. Nachfolgend kommt zu einer Zerstörung der Myelinscheiden, Axonalschaden und sekundärer Sklerosierung.In der Behandlung der schubförmigen multiplen Sklerose (relapsing remitting (RR)) werden, gemäß der Therapieleitlinien der Multiple Sklerose Therapie Konsensus Gruppe (MSTKG), Interferon beta- Präparate (Rebif®, Avonex®, Betaferon®), eingesetzt.Zahlreiche klinische Studien zeigten, dass Interferon b- Präparate die Grundaktivität der RR- MS- Erkrankung stabil halten oder senken können, so dass es letztendlich zu einer geringeren Schubrate, als auch zu einer Verlangsamung der Progredienz der Erkrankung kommt (Befundkonstanz der MRT- Bildgebung, Stabilisierung des EDSS- Scores).In dieser Arbeit sollte zum einen die interindividuellen Unterschiede in Bezug auf das Immunprofil und die Klinik zwischen unbehandelten und mit Interferon beta 1a behandelten Patienten dargestellt werden. Zum anderen wurde die Dosis- Wirkungsbeziehung einer Interferon beta Therapie auf das Immunprofil, insbesondere auf die endogene Interferon beta Produktion, von Interferon beta 1a 22 µg und Interferon beta 1a 22 µg/44 µg behandelten Patienten untersucht. Es wurden insgesamt 50 Patienten (16 Pat. untherapiert; 17 Pat. Interferon beta 1a 22 µg, 17 Pat., welche unter einer einjährigen Therapie mit Interferon beta 1a 22 µg einen Krankheitsprogress zeigten und daraufhin eine Dosisverdopplung auf Interferon beta 1a 44 µg erhielten) über einen Zeitraum von einem Jahr bzw. zwei Jahren (Interferon beta 1a 22 µg/44 µg) beobachtet. Die Patienten wurden alle drei Monate in unsere hiesige MS- Sprechstunde zur Blutprobengewinnung und ärztlicher Untersuchung einbestellt.Das Immunmonitoring erfolgte mit sequenz- spezifischen Hyb- probes mittels Real- Time- PCR.Hierbei wurden zum einem die proinflammatorischen Zytokine TNF R1, R2 und Interferon gamma sowie die antiinflammatorischen Zytokine IL4, IL4 R, und Interferon beta gemessen. Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede während des gesamten Beobachtungszeitraumes von einem bzw. zwei Jahren zwischen Kontrollgruppe, 22µg Gruppe, sowie der 22µg/44µg Gruppe bei folgenden gemessenen Parameter: TNF R1 und R2, sowie bei IL 4 und dessen Rezeptor.Die m-RNA Interferon beta- Produktion war nach sechs und neun Monaten nach Wechsel von Interferon beta 1a 22 µg auf Interferon beta 1a 44 µg signifikant höher als zu Therapiebeginn (T 6 und T 9 (44µg) p<0,001 vgl. mit T -9); ebenso im Vergleich zur Kontrollgruppe, dem Interferon beta 1a 22 µg- Kollektiv. Die Interferon beta 1a 22 µg- Monogruppe zeigte ebenfalls 3 Monate nach Therapiebeginn einen, zwar nicht signifikanten, aber dennoch messbaren Anstieg von Interferon beta. Die in der Literatur beschrieben Effekte von Interferon beta eine Verlagerung des Th1/Th2- Gleichgewichtes zu Gunsten einer Th2 Antwort mit nachfolgender Ausschüttung antiinflammatorischer Zytokine wie IL- 4 zu induzieren, konnten nicht verifiziert werden.Eine Interferon beta Therapie stimuliert die endogene Interferon beta Produktion. Die Dosis, welche zur Stimulation benötigt wird, ist abhängig von der initialen Ausgangsmenge von Interferon gamma. Patienten, welche initial nur eine geringe Menge von Interferon gamma m- RNA aufwiesen, sprachen immunologisch als auch klinisch gut auf die Dosierung von Interferon beta 1 a 22 µg an. Patienten mit anfänglich hohen Interferon gamma zeigten immunologisch als auch klinisch keine Ansprache auf eine Interferon beta 1a 22 µg Therapie. Erst nach einer Dosiseskalation auf 44 µg kam es zu einer signfikant erhöhten endogenen Interferon beta Produktion und einem nachfolgenden klinischen Benefit. Diese Beobachtung unterstützt die These von Petereit et al 2002: Low Interferon gamma producers are better treatment responders . Eine Therapie mit Interferon beta Präparaten hat somit keinen supprimierenden Effekt auf die endogene Interferon beta Produktion wie es bei anderen Hormonachsen bekannt ist (z. B. Cortison), sondern hat vielmehr eine agonistische Wirkung.
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