Der gegensätzliche Effekt von ATP und seinen Abbauprodukten auf die endotheliale Schrankenfunktion in isolierten Endothelzell-Monolayern und in der Mikrozirkulation des Rattenmesenteriums

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2011

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-13991

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Nukleotide stellen nicht nur intrazellulär die Grundbausteine des menschlichen Genoms, sowie in Form von ATP den wichtigsten Energielieferanten für zelluläre Prozesse dar, sondern auch extrazellulär spielen sie eine wichtige Rolle bei der Signalübertragung im menschlichen Organismus.ATP wird, wie so viele andere Mediatoren, unter bestimmten pathophysiologischen Bedingungen freigesetzt und hat, neben vielen weiteren Effekten in anderen Organsystemen, über eine Hemmung des kontraktilen Apparates der Endothelzellen eine stabilisierende Wirkung auf die endotheliale Schrankenfunktion. Im Vergleich dazu bewirken die einzelnen Abbauprodukte von ATP einen der Wirkungsweise des ATP vollkommen gegensätzlichen Effekt, indem ADP, AMP und Adenosin die Permeabilität der Endothelzellen erhöhen.In dieser Arbeit wurde untersucht, inwieweit sich die erwähnten gegensätzlichen Effekte der einzelnen Nukleotide sowohl auf zellulärer Ebene als auch im Tierversuch bestätigen und gleichzeitig durch Verabreichung des Ektonukleotidase-Hemmstoffes ARL 67156 und der löslichen Ektonukleotidase Apyrase differenzieren lassen. Anhand kultivierter Endothelzellen aus Ratten-Koronarien wurden die Effekte einzelner Nukleotide auf die Makromolekülpermeabilität ermittelt. Unter Zuhilfenahme der Intravitalmikroskopie wurde durch die Veränderung der Konzentration FITC- markierten Albumins im perivaskulären Gewebe der Einfluss extrazellulären ATP auf die Permeabilität in der Mikrozirkulation des Rattenmesenteriums untersucht. Darüber hinaus wurde über den myokardialen Wassergehalt des Rattenherzens indirekt die Ödematisierung des perivaskulären Gewebes bestimmt.ATP allein bewirkte kurzfristig eine Senkung der endothelialen Permeabilität, führte aber im Verlauf zu einer deutlichen Störung der Barrierefunktion. Wurde der Abbau von ATP durch den spezifischen Ektonukleotidase-Hemmstoff ARL 67156 inhibiert, so zeigte sich eine langfristige Stabilisierung der endothelialen Schranke.Wurde jedoch die Metabolisierung von ATP durch die lösliche Ektonukleotidase Apyrase beschleunigt, so stellte sich der störende Effekt deutlich rascher ein im Vergleich zur alleinigen Gabe von ATP.Durch zusätzliche Gabe von ARL 67156 ließ sich der myokardiale Wassergehalt signifikant senken.Es zeigte sich, dass die Befunde der in vitro-Versuche auf das Tiermodell übertragbar sind.Erstmals konnte gezeigt werden, dass der protektive Effekt extrazellulären ATPs auf die endotheliale Permeabilität entscheidend von dessen Metabolisierungsstatus abhängt. Dies führt zu einem funktionellen Antagonismus von ATP und seinen Abbauprodukten auf die Integrität der endothelialen Barriere.In Zukunft könnten durch genaueres Verständnis der Signaltransduktionswege neue therapeutische Strategien entwickelt werden.

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