Genetische Mechanismen der Gewichtsregulation - Untersuchung eines Kandidatengens : Rezeptor 1 des Melanin-konzentrierenden Hormons

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2004

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-16812

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Vielfältige Hinweise zeigen die Beteiligung genetischer Faktoren an der Entstehung von Adipositas. Die Bedeutung des Melanin-konzentrierenden Hormons (MCH)-Systems an der Regulation der Energie-Homöostase und des Körpergewichts wurde bei Nagetieren gezeigt. Wir haben die Relevanz des Kandidatengens Rezeptor 1 des Melanin-konzentrierenden Hormons (MCHR1) bezüglich der Gewichtsregulation beim Menschen untersucht. In dem beschriebenen Mutationsscreen wurden 13.379 bp des MCHR1-Locus bei extrem adipösen Kindern und Jugendlichen und untergewichtigen Kontrollen mittels Einzelstrang-Konformations-Analyse (SSCP), denaturing High-Performance-Liquid-Chromatography (dHPLC) und Re-Sequenzierung gescreent. Innerhalb der mutmaßlich kodierenden Sequenz wurden 11 seltene Varianten, ein Missense-SNP sowie ein stummer SNP identifiziert. In den 5 - und 3 -Regionen des MCHR1 wurden zusätzlich 18 SNPs (8 neu) identifiziert. Es wurden sowohl eine Assoziation mit Adipositas als auch ein Transmissions-Ungleichgewicht für SNPs in einem Bereich von 41 kb 5 bis 20 kb 3 des MCHR1 in umfangreichen und unabhängigen Studiengruppen aus deutschen übergewichtigen Kindern sowie übergewichtigen, normalgewichtigen und untergewichtigen jungen Erwachsenen festgestellt. Der mit Adipositas assoziierte Haplotyp des MCHR1 umfasst das A-Allel eines SNPs, der mutmaßlich zu einer Missense-Mutation (D32N) am N-Terminus des 422-Aminosäure-MCHR1 führt. Das A-Allel des Missense-SNPs bewirkt in in vitro-Studien mittels Messung der Inositolphosphat-Bildung eine Erhöhung der Sensitivität des MCHR1 für den Agonisten MCH. Das relative Risiko, Adipositas zu entwickeln, ist für adipöse Träger (BMI > 90. Perzentile) des A-Allels (Asn32) mit 1,51 (heterozygot) bzw. 1,95 (homozygot) gering. Das attributable Risiko des selben Allels für Adipositas ist dagegen mit 24 % hoch. Der Versuch der Bestätigung der initialen Befunde ergab in zwei weiteren unabhängigen deutschen Studiengruppen, eine epidemiologische Studie mit 4.056 Individuen eingeschlossen, einen Trend zu einer Assoziation mit Adipositas, wohingegen keine Bestätigung in dänischen, französischen und amerikanischen Studiengruppen gelang. Aus den erzielten Daten kann postuliert werden, dass der MCHR1-Haplotyp nur für eine frühmanifeste Adipositas unter der Annahme eines besonderen genetischen und/oder Umwelt-Hintergrundes relevant ist.

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