Das Gefäßendothel nimmt als homogene Zellschicht neben der Regulation von Gefäßtonus, Blutfließeigenschaften sowie der Koagulation und Thrombusbildung eine bedeutende Rolle in der Steuerung der Barrierefunktion ein.Intermedin, ein 2004 entdecktes neues Mitglied der Calcitonin-Peptid-Familie spielt eine wichtige Rolle in der Regulation der endothelialen Barrierefunktion. Ziel dieser Arbeit war die Identifizierung des molekularen Mechanismus, über den Intermedin die Schrankenfunktion beeinflusst.Im Mittelpunkt der Untersuchungen standen dabei die Fragen nach der Signaltransduktion und der Wirkung, welche Intermedin auf das endotheliale Zytoskelett hat.Zur Beantwortung dieser Fragen wurden an kultivierten einschichtigen Ratten-Endothelzellen die Wirkung von Intermedin auf die endotheliale Permeabilität, CGRP-Rezeptoren, RhoA, ROCK, das Aktin-Zytoskelett und die kontraktile Aktivierung untersucht.Stimulation von Endothelzellen mikrovaskulären Ursprungs mit Intermedin führte bereits bei einer Konzentration von 0,1 nM zu einer signifikanten Steigerung der Makromolekülpermeabilität, begleitet von einer Abnahme der RhoA-Aktivität sowie der kontraktilen Aktivität. Durch den gezielten Einsatz des panspezifischen IMD-Rezeptorantagonisten alfa-CGRP8-37 und des PKA-Hemmstoffs H89 konnte gezeigt werden, dass Intermedin seine Wirkung auf die intrazelluläre Signaltransduktion über spezifische CRLR/RAMP-Rezeptor-Komplexe vermittelt und dabei Endothelzellen über den cAMP/PKA-Weg aktiviert. Ebenfalls fand sich nach Gabe des Rho-Inhibitors C3T oder des ROCK-Inhibitors Y27632 eine dem Intermedin äquipotente Wirkung auf die endotheliale Permeabilität.Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass Intermedin über eine Dephosphorylierung des Aktin-bindenden-Proteins Kofilin die Deassemblierung von F-Aktin und somit eine Destabilisierung des Aktinzytoskeletts bewirkt.Damit präsentiert diese Arbeit Intermedin als einen neuen potenten Regulator der endothelialen Barrierefunktion.
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