Weltweit sterben jährlich mindestens 2,8 Millionen Menschen pro Jahr an den Folgen von Adipositas. Übergewicht und Adipositas sind mit zahlreichen Komorbiditäten wie Diabetes mellitus Typ 2, Krebs und kardiovaskulären Erkrankungen assoziiert und bedeuten massive Einschränkungen der Lebensqualität der Betroffenen. Neben der Volumenzunahme des Fettgewebes kommt es bei Adipositas auch zu einer proinflammatorischen Transformation (adipose inflammation). Diese Adipositas-assoziierte metabolische Entzündung wird auch als Metaflammation bezeichnet. Lange Zeit wurde das Fettgewebe als simpler Energiespeicher verstanden, da die primäre Funktion von Fettzellen die Umwandlung von Glukose zu Fettsäuren ist, die sie in Form von Triglyzeriden in ihren Lipidvakuolen für einen späteren Bedarf speichern. In den letzten Jahrzehnten hat sich das Fettgewebe, vor allem durch seine Fähigkeit zur Sekretion von Adipokinen, als endokrines Organ etabliert. Durch die aktive Expression diverser bioaktiver Peptide ist es in der Lage, zahlreiche physiologische Prozesse zu beeinflussen. Aktuelle Studien konnten außerdem nachweisen, dass Adipozyten selbst in der Lage sind immunmodulatorisch zu wirken, indem sie über die Expression und Aktivierung von TLRs aktiv die Sekretion antipathogener Moleküle induzieren. Neuste Erkenntnisse implizieren, dass die Aktivierung von TLRs in diversen Geweben zur Entstehung der Adipositas-assoziierten Insulin-Resistenz beitragen könnten. Dabei scheint vor allem die Expression von TLR9 bei Adipositas von großer Bedeutung zu sein. Sämtliche Studien zu TLR9 fokussieren sich allerdings auf dessen Expression und Funktion in Immunzellen wie Makrophagen oder dendritische Zellen. Zu TLR9 in Adipozyten ist bislang wenig bekannt.Im Rahmen dieser Arbeit konnte erstmals die Gen- sowie Proteinexpression von TLR9 in murinen 3T3-L1 Adipozyten, sowie in humanen und murinen Fettgeweben nachgewiesen werden. Analysen von 3T3-L1 Adipozyten zu verschiedenen Zeitpunkten der adipozytären Differenzierung ergaben dabei, dass TLR9 im Verlauf der Adipogenese induziert wird. Immunzytochemische Analysen wiesen außerdem auf eine zytoplasmatische Lokalisation von TLR9 in Adipozyten hin. Die TLR9 Expression ist im viszeralen gegenüber dem sc Fettgewebe von nicht-diabetischen Adipositaspatientinnen signifikant erhöht und korreliert Fettdepot-abhängig mit systemischen Resistinkonzentrationen.Ein siRNA-vermittelter Knockdown von TLR9 in 3T3-L1 Adipozyten konnte außerdem nachweisen, dass eine intakte TLR9-Expression notwendig für eine adäquate adipozytäre Differenzierung ist. Der TLR9 Knockdown verursachte eine Inhibition der intrazellulären Lipidakkumulation, sowie der Expression des Adipozyten spezifischen Adipokins Adiponektin. Korrelierend mit diesen Beobachtungen wurde auch im Serum von TLR9-defizienten BALB/c Mäusen verglichen mit Wildtyp Mäusen eine signifikant reduzierte Adiponektinkonzentration detektiert.Um außerdem die regulatorische Funktion von TLR9 in Adipozyten zu analysieren, wurden zusätzlich Stimulationsexperimente mit synthetischen CpG-ODNs durchgeführt. Während eine Stimulation von murinen 3T3-L1 Adipozyten mit diesen TLR9-Liganden die Expression und Sekretion des proinflammatorischen Proteins Resistin reduziert, blieb die Sekretion des eher antiinflammatorischen Adiponektins unverändert. Diese Effekte blieben größtenteils auch bei einer Kostimulation mit dem proinflammatorischen Molekül LPS bestehen. Genexpressionsanalysen nach Stimulation mit CpG-ODNs ergaben außerdem, dass auch die Expression von proinflammatorischen MCP-1 durch die Aktivierung der TLR9-Signalkaskade inhibiert wird. Zusätzlich wurde ein Einfluss der TLR9-spezifischen Ligandenbindung auf die Expression der Glukosetransporter detektiert. Um zu verifizieren, dass diese Effekte in Abhängigkeit von TLR9 induziert werden, wurden außerdem analoge Stimulationsexperimente mit TLR9-Liganden in primären Adipozyten aus Wildtyp- und TLR9-defizienten Mäusen ex vivo durchgeführt. Dabei haben die verschiedenen CpG-ODNs unterschiedliche Effekte in den primären Adipozyten aus TLR9-/- und TLR9wt/wt Mäusen ausgelöst. In primären humanen Adipozyten hat die Stimulation mit den verschiedenen TLR9 Liganden eine starke Inhibition der MCP-1 Expression ausgelöst, während die Adiponektinexpression überwiegend unbeeinflusst blieb.Zusammenfassend scheint TLR9 in Adipozyten damit, anders als in Immunzellen, eine eher antiinflammatorische Funktion zu haben. Möglicherweise erkennen Adipozyten die Nukleotide, welche von nekrotischen Adipozyten (crown-like structures) bei viszeraler Adipositas lokal freigesetzt werden. Eine gezielte Beeinflussung der adipozytären TLR9 Signaltransduktion bietet damit einen potentiellen neuen, protektiven Therapieansatz für die proinflammatorische Transformation des Fettgewebes, vor allem bei Adipositas.
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