Beeinflussung der pulmonalen Hypertonie mit inhalativen Prostanoiden und einem selektiven Phosphodiesterase-Inhibitor in einem Modell der isoliert ventilierten und perfundierten Kaninchenlunge
Die schwere pulmonale Hypertonie stellt ein bedrohliches Krankheitsbild mit eingeschränkter Prognose dar. Sie entsteht entweder auf dem Boden von Lungenerkrankungen oder liegt als primäre Form vor. Erfolgversprechende neue Therapieansätze, mit Inhalation vasodilatierender Agenzien werden augenblicklich in klinischen Studien getestet. Im Vordergrund stehen hier die Arachidonsäuremetaboliten Prostazyklin und sein stabiles Analogon Iloprost. Über deren Aktivierung der Adenylatzyklase erfolgt eine vermehrte Bildung von zyklischem Adenosinmonophosphat, das eine zentrale Rolle bei der Vasodilatation spielt. Durch Anwendung des transbronchialen Appliaktionsweges (Aerosolierung) dieser Substanzen kann eine auf das Lungengefäßbett begrenzte Blutdrucksenkung erzielt werden ohne eine systemische Hypotonie zu provozieren (pulmonale Selektivität). Außerdem besteht durch diese Applikationsform auch eine intrapulmonale Selektivität durch das Erreichen von Lungenarealen, die an der Ventilation teilnehmen. Auf diese Weise wird eine Zunahme bestehender Gasaustauschstörungen vermieden oder sogar, durch Umverteilung der Perfusion, eine Besserung derselben erzielt. Eingeschränkt wird diese Therapiemöglichkeit allerdings durch die nur kurz anhaltenden positiven hämodynamischen und den Gasaustausch betreffenden Wirkungen. Dies verhindert eine kontinuierliche pulmonalarterielle Drucksenkung und macht häufige Inhalationen nötig.
Ziel der vorgelegten Arbeit war es, mögliche neue Ansatzpunkte für eine Therapie der akuten und chronischen pulmonalen Hypertonie zu finden. Dies galt insbesondere in Bezug auf die maximal erreichbare pulmonalarterielle Drucksenkung und auch auf die Zeitdauer der erzielbaren Effekte. Es galt die Hypothese zu prüfen, dass durch kombinierte Verabreichung eines Adenylatzyklasestimulus und eines Phosphodiesterase-Inhibitors eine Verbesserung der hämodynamischen Antwort zu erzielen ist. Dies geschah unter der Vorstellung, das Phoshodiesterasen das Abbausystem des vasodilatierenden zyklischen Adenosinmonophoshat bilden .
Die Studien wurden an einer experimentell erzeugten akuten pulmonalen Hypertonie am etablierten Modell der isoliert ventilierten und blutfrei perfundierten Kaninchenlunge durchgeführt. Die gemessenen Parameter waren der pulmonalarterielle Druck, das relative Organgewicht als Maß der Ödementwicklung sowie Ventilations-/ Perfusionsverhältnisse zur Quantifizierung von Gasaustauschstörungen, die anhand der MIGET bestimmt wurden.
In der vorliegenden Arbeit wurde die vasodilative Eigenschaft des dualen Phosphodiesterase-Inhibitors Zardaverin gezeigt. Inhalative Verabreichung von Prostazyklin und seinem stabilen Analogon Iloprost erbrachte eine intrapulmonal selektive Vasodilatation. Zur Kombinationstherapie wurde eine Dosis des Phosphodiesterase-Inhibitors etabliert, die per se keine Auswirkung auf die geprüften Parameter hatte. Durch die kombinierte Applikation des inhalativen Prostazyklin oder Iloprost mit Zardaverin konnte ein Synergismus hinsichtlich der Auswirkung auf die Hämodynamik, Ventilations-/ Perfusionsverteilung und die Ödementwicklung erzielt werden. Die zeitgleiche Verabreichung von Zardaverin und Iloprost stellte die wirksamste Therapiegruppe in unseren Versuchen dar.
Diese Arbeit zeigt den Synergismus zwischen inhalativen Prostanoiden und dem gleichzeitig verabreichten dualselectiven Phosphodiesterase-Inhibitor Zardaverin in Bezug auf die pulmonalarterielle Drucksenkung, die Lungenödementstehung und den Gasaustausch in einem Modell der pulmonalen Hypertonie
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