Der Myokardinfarkt ist immer noch eine der häufigsten Todesursachen in Deutschland. Als Therapie der Wahl gilt die möglichst zeitnahe Reperfusion des ischämischen Gebiets. Bei der Reperfusion tritt das sogenannte Reperfusionssyndrom auf. Dabei kommt es im Verlauf der Wiederdurchblutung des ischämischen Gebietes zu einer weiteren Schädigung des Gewebes. Das Reperfusionssyndrom ist unter anderem durch eine massive Inflammation charakterisiert. Bis heute wurden verschiedene Ansätze gewählt, um die myokardiale Schädigung nach Ischämie/Reperfusion zu reduzieren. Bislang konnte jedoch keiner dieser Ansätze im klinischen Alltag zufriedenstellende Ergebnisse liefern. Ein neuer, vielversprechender Ansatz ist die Modulation von Toll-like Rezeptor 2 (TLR2), einem Rezeptor des angeborenen Immunsystems. Wir und andere konnten zeigen, dass die genetische Defizienz von TLR2 und die Inhibition von TLR2 bei Myokardinfarkt und Reperfusion unter anderem zu einer Reduktion des myokardialen Schadens führen. Toll-like Rezeptoren sind sogenannte pattern recognition receptors, welche mikrobielle Strukturen erkennen. Neben diesen exogenen Liganden erkennen TLRs auch endogene Liganden, die im Verlauf pathophysiologischer Prozesse freigesetzt werden. Nach Bindung eines Liganden an TLR2 wird eine Signalkaskade aktiviert, welche zu der Aktivierung überwiegend proinflammatorischer Mediatoren führt. Da bislang nicht bekannt ist, welche endogenen Liganden im Verlauf von Myokardinfarkt und Reperfusion (MI/R) an TLR2 binden, war es Ziel dieser Arbeit, die Rolle eines potentiellen Liganden, dem extrazellulären-Matrix-Molekül Biglykan, zu untersuchen. Biglykan gehört zur Familie der small leucin rich proteoglycans und spielt insbesondere in der Ausbildung der fibrillären Struktur von Kollagen eine wichtige Rolle. Weiterhin wird Biglykan in der Literatur als Ligand für TLR2 in Makrophagen beschrieben. In dieser Arbeit konnten wir zeigen, dass ein genetischer knockout von Biglykan keine protektiven Effekte nach Myokardinfarkt und 24 Stunden Reperfusion hat und so zumindest als prominentester Ligand nach MI/R ausgeschlossen werden kann. Auffällig war jedoch, dass nach 2-stündiger Reperfusion die TLR2-Proteinexpression bei den Biglykan-defizienten Tieren im Vergleich zum Wildtyp sowohl im Ischämiegebiet als auch in dem Gebiet, das keiner Ischämie ausgesetzt war, signifikant reduziert war. Nach 24-stündiger Reperfusion war dieser Effekt nicht mehr zu detektieren. Bislang konnte nicht geklärt werden, ob die Aktivierung von TLR2 bei MI/R auf infolge der myokardialen Schädigung systemisch zirkulierende Liganden zurückzuführen ist, oder ob die Aktivierung nur durch stationäre Liganden unmittelbar im Herzen erfolgt. Daher sollte in dieser Arbeit das Plasma von Mäusen nach MI/R mit Hilfe der Stimulation verschiedener Zellkultursysteme auf möglicherweise nach MI/R freigesetzte Liganden untersucht werden. Die hier gezeigten Daten sprechen gegen eine systemische Freisetzung von endogenen Liganden, da in keinem der drei getesteten Zellkultursysteme eine Aktivierung von TLR2 nach Stimulation mit Plasma nachweisbar war. Die Aktivierung des Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)/Akt-Signalwegs spielt eine Rolle in der Aktivierung von Zellwachstum, -differenzierung und -proliferation. Die Literatur gibt Hinweise auf eine Verbindung zwischen der Aktivierung TLR2 und dem PI3K/Akt-Signalweg. Daher sollte hier neben der Frage, wodurch TLR2 bei MI/R aktiviert wird, auch die Bedeutung dieses Signalwegs für die Effekte im TLR2-knockout untersucht werden. Wir konnten zeigen, dass die TLR2-defizienten Tiere im Vergleich mit den WT-Tieren eine signifikant höhere Proteinexpression der Serin-Threonin-Kinase Akt1 aufwiesen. Weiterhin konnten wir nach pharmakologischer Inhibition von Akt zeigen, dass die protektiven Effekte im knockout durch Akt vermittelt werden. TLR2-defiziente Tiere weisen neben einer reduzieren myokardialen Schädigung auch eine deutlich geringere Letalität durch eine reduzierte Inzidenz von Arrhythmien auf. Nicht zuletzt von diesem Hintergrund bietet die Modifikation des TLR2-Signalwegs ein vielversprechendes therapeutisches Konzept. Die hier gezeigten Daten können helfen die der Protektion zugrundeliegenden Mechanismen zu verstehen.
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