Selektive Hemmung der Aktivität des Transkriptionsfaktors Nuclear Factor-kappa B im Modell der isolierten Rattenlunge nach Stimulation mit bakteriellem Endotoxin
Der Transkriptionsfaktor Nuklear Factor-kappa B (NF-kB) ist über die Aktivierung von Transkriptionsprozessen an der Bildung von proinflammatorischen Zytokinen und den mitogeninduzierten Enzymen Cox-2 und iNOS beteiligt, die in der Pathogenese des akuten septischen Lungenversagens (ARDS) eine wichtige Rolle spielen. Das ARDS, häufig ausgelöst durch bakterielles Endotoxin (LPS), stellt mit einer schweren Hypoxämie aufgrund pulmonaler Ventilations-Perfusions-Störungen, einer pulmonalen Hypertonie, Bronchokonstriktion und konsekutiver endo- und epithelialer Schrankenstörung ein häufig lethal endendes Krankheitsbild dar.
Durch selektive Hemmung des Transkriptionsfaktors NF-kB mittels der Inhibitoren BAY 11-7082 und BAY 11-7085 sollte die LPS-induzierte Gefäß- und Bronchialreaktivität sowie die Lungengewichtszunahme als Antwort auf die Zugabe von Arachidonsäure (AA) an isolierten Rattenlungen untersucht werden. Zusätzlich erfolgte die Messung der AA-Metabolite TxA2, PGF1a, PGE2 und PGF2a mittels ELISA-Technik sowie die Bestimmung des pulmonalkapillären Drucks (Pc) und des kapillären Filtrationskoeffizienten (Kfc) zur Beurteilung der mikrovaskulären Permeabilität.
Die Hemmung der NF-kB-Aktivität reduzierte die LPS-induzierte Cox-2-abhängige Erhöhung des pulmonalarteriellen Drucks nach AA-Applikation, was eine Beteiligung des Transkriptionsfaktors an den intrazellulären Abläufen zwischen der LPS-vermittelten Signaltransduktionskaskade und der daraus resultierenden Cox-2-Hochregulation in glatten pulmonalen Gefäßmuskelzellen vermuten lässt. Eine Beteiligung des NF-kB-Signaltransduktionsweges an der im Gefäßendothel lokalisierten Cox-1-abhängigen Bildung von PGI2 konnte nicht nachgewiesen werden. Eine konstitutive, von der LPS-vermittlelten Hochregulation unabhängige Cox-2-Aktivität, ist wahrscheinlich unabhängig vom Einfluss des Transkriptionsfaktors NF-kB möglich, da unter Zusatz der Inhibitoren die Cox-2-abhängigen Prostanoide TxB2 und PGE2 in den mit LPS stimulierten Lungen nicht beeinflusst wurden.
NF-kB hatte nachweislich keinen Einfluss auf die Ventilationsdrucksteigerung nach LPS-Stimulation.
Die fulminanten Gewichtszunahmen nach Zugabe der NF-kB-Inhibitoren, sowohl in Kontrollen als auch in den mit LPS stimulierten Lungen, resultieren nachweislich nicht aus Veränderungen kapillärer Gefäßwiderstände sondern aus einer erhöhten mikrovaskulären Permeabilität. Daraus läßt sich ableiten, dass die konstitutive Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kB zur Aufrechterhaltung der pulmonal-kapillären Endothelbarriereeigenschaften sowohl unter physiologischen Bedingungen als auch innerhalb inflammatorischer Prozesse von Bedeutung ist.
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