Nach der Eisenmangelanämie stellt die Anämie der chronischen Entzündung, kurz ACI, die Anämieform mit der zweit höchsten Prävalenz dar. Anämie gehört bei Patienten mit chronischen Entzündungen, wie chronisch entzündlichen Darmerkrankungen oder Adipositas, zu einer der häufigsten extraintestinalen Manifestationen und führt zu einer beeinträchtigten Lebensqualität und erhöhten Hospitalisierungsrate dieser Patienten. Die Pathogenese der ACI wird durch erhöhte Serumspiegel von proinflammatorischen Zytokinen ausgelöst, zu denen vor allem das Interleukin-6 (IL-6), aber auch Oncostatin M (OSM) zählen. Diese induzieren in Leberzellen und zu einem geringeren Teil auch in Makrophagen, die Expression von Hepcidin, das heute als systemischer Eisenregulator bekannt ist. Hepcidin vermittelt seine Wirkung durch die Bindung an den bislang einzig bekannten Eisenregulator Ferroportin. Dadurch wird dieser internalisiert und degradiert, wodurch das Eisen in den Zellen verbleibt und dem Körper nicht mehr zur Verfügung steht. Dies führt somit zu einem funktionellen Eisenmangel und letztlich zu einer Anämie. Die Beeinflussung der Hepcidin-Ferroportin-Achse spielt deshalb bei der Therapie der ACI bei Patienten mit chronischen Entzündungen eine wesentliche Rolle. Ziel dieser Arbeit war es, mögliche Substanzen zu finden, die in der Lage sind, durch eine verminderte Zytokin-induzierte Hepcidin-Expression und/oder eine erhöhte Ferroportin-Expression die Hepcidin-Ferroportin-Achse zu beeinflussen. Dabei wurde besonderes Augenmerk auf den Transkriptionsfaktor Nrf2 gelegt. Die Aktivierung dieses Faktors stellt durch die nachfolgende Genaktivierung von Phase II-Proteinen den wohl wichtigsten Signalweg für die Abwehr von oxidativem Stress sowie Giftstoffen dar und trägt damit zum Zellschutz bei. Es konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, dass die Nrf2-Aktivatoren Dimethylfumarat (DMF), Sulforaphan und 15-Deoxy-Δ12,14 Prostaglandin J2 (15d-PGJ2) in der Lage sind in HepG2-Leberkarzinomzellen der IL-6- bzw. OSM-induzierten Hepcidin-Expression auf Promotor- und mRNA-Ebene entgegenzuwirken. Dieser Effekt konnte für IL-6 auch auf Proteinebene gezeigt werden. Auch in Typ1 Makrophagen führte 15d-PGJ2 auf mRNA-Ebene zu einer Hemmung der Hepcidin-Expression. Die Untersuchung dieses beobachteten Effekts zeigte, dass die Nrf2-Aktivatoren nicht zu einer veränderten Phosphorylierung des IL-6- und OSM-induzierten Transkriptionsfaktors STAT3 führten, der durch die Bindung an das STAT3 responsive Element im Hepcidin-Promotor die Hepcidin-Expression induziert. Somit wurde eine Hemmung des IL-6-STAT3-Signalweges durch DMF, SFN und 15d-PGJ2 ausgeschlossen. Um zu überprüfen, inwiefern Nrf2 an der Vermittlung der Hepcidin-Hemmung durch die verwendeten Substanzen beteiligt ist, wurde Nrf2 überexprimiert sowie ein Nrf2-Knockdown durchgeführt. Es konnte dabei jedoch kein Einfluss von Nrf2 auf die Hemmung der Zytokin-induzierten Hepcidin-Expression durch die Nrf2-Aktivatoren festgestellt werden. Auch die Mutation der im Hepcidin-Promotor identifizierten möglichen Nrf2-Bindestelle, der sogenannten ARE-Sequenz, führte nicht zu einer veränderten Hepcidin-Hemmung durch DMF, SFN und 15d-PGJ2, weshalb der beobachtete Hemmeffekt unabhängig von Nrf2 auftritt. Neben dem Einfluss auf die Hepcidin-Expression konnte auch eine Beeinflussung der Ferroportin-Expression durch die verwendeten Substanzen aufgezeigt werden. Alle drei Substanzen induzierten die Ferroportin-Expression auf mRNA-Ebene. Dieser Effekt war nicht nur abhängig von Nrf2, sondern auch von dessen Zielgen Hämoxygenase-1 (HO-1). Auch die mRNA-Expression des Eisenspeicherproteins Ferritin wurde durch DMF, SFN und 15d-PGJ2 induziert und konnte durch den Knockdown von Nrf2 und HO-1 inhibiert werden. Zusammengefasst zeigen diese Daten, dass die Substanzen DMF, SFN und 15d-PGJ2 die Hepcidin-Ferroportin-Achse beeinflussen können, indem die Hepcidin-Expression Nrf2-unabhängig runter reguliert und die Ferroportin-Expression Nrf2/HO-1-abhängig induziert wird. Vor allem das für Psoriasis und Multiple Sklerose zugelassene Arzneimittel DMF könnte damit ein vielversprechendes Medikament zur Behandlung einer ACI darstellen. Darüber hinaus zeigen neue Studien an Mäusen, dass DMF effektiv bei der Behandlung von Colitis bei Mäusen ist, weshalb der Einsatz von DMF bei Patienten mit CED und Anämie durch weitere Studien untersucht werden sollte.
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